两项II期研究（AURA）及其代谢产物（流行）

为奥希替尼 () 及其代谢物 () 开发群体（流行）药代动力学（PK）模型，并研究所选疗效和安全性参数的暴露-反应关系。从两项非小细胞肺癌 () 患者研究（n = 748） 和一项健康志愿者研究（n = 32）））每天一次或多次给药 20-240 mg 后收集奥希替尼的PK、安全性和有效性数据。非线性混合效应模型用于表征。个体暴露值用于研究实体瘤反应评估标准的有效性（1.1）参数与关键安全参数（皮疹、腹泻、QTcF）之间的关系。

结果：建立模型以综合方式全面描述奥希替尼及其代谢物。在分析中，体重、血清白蛋白和种族是 PK 的重要协变量，但未发现对奥希替尼暴露的临床相关影响。在研究的剂量范围内，未发现暴露量和功效之间存在关联。在每天一次 80 mg 的最大浓度下，暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间存在线性关系。在最大浓度下，预测平均值（高达 90% 置信区间）增加 14.2（15.8）ms 剂量稳定。

结论：为奥希替尼开发了一个暴露反应模型。暴露和疗效之间没有关系，但在暴露和安全终点（皮疹、腹泻和 QTcF）之间观察到线性关系。本研究是第一个评估奥希替尼 PK 的基于人群的方法，可以评估 ER 关系的关键疗效和安全性终点。

在第一批患者中观察到的奥希替尼阳性临床活性意味着首次在患者研究（AURA）中快速招募患者，从而实现了20-240 mg剂量范围内的大量患者数据相对丰富收藏。两项 II 期研究（AURA 扩展和）提供了 80 mg 的进一步数据，并调查了对 QTcF 的潜在影响。

与模型开发相关的挑战包括活性代谢物的存在，这可以通过为母体和代谢物建立联合模型来解决。由于无法从收集的数据中确定实际值，代谢物转化率固定在25%，这可能是由于奥希替尼和奥希替尼的个体血浆浓度-时间曲线之间的高度相关性。由于血浆暴露量约为奥希替尼血浆暴露量的 10%，这可能高估了被代谢的奥希替尼比例；但是，由于代谢评分是与模型中的所有其他参数一起估计的，因此，所选值不会影响数据的拟合优度，也不会影响基于模型的奥希替尼和浓度模拟。

最终模型包括奥希替尼的第一级口服吸收，然后是两个串联的隔室：一个用于奥希替尼，一个用于口服给药，然后是。PK 变异性的主要预测因素是体重、基线血清白蛋白水平和种族。奥希替尼 AUC A SS（平均体重为 62 kg）的 -20% 至 +30% 变化将如预期的那样跨越 43-90 kg 的体重范围，并在 -40% 和 +50% 之间变化。在华人、日本人、非华人/非日本亚裔、非亚裔非白种人中，白人患者的比例预计为10-23%；原因尚不清楚，因为奥希替尼主要靠代谢；因此，代谢不太可能受到遗传多态性的影响。年龄、性别、配方和吸烟状况对奥希替尼的 PK 没有影响。根据肝脏替代标志物（天冬氨酸转氨酶、ALT 或胆红素）和肾脏 (CrCL) 功能的评估，预计肾脏和肝脏功能不会影响暴露。与HV相比，患者的清除率较低，与相同剂量的患者相比，HV的暴露率较低。原因尚未进一步评估；然而，这在肿瘤学中并不少见。

在 20-240 mg 剂量范围内，奥希替尼或奥希替尼的暴露不会改变反应的可能性。同样，虽然参与 II 期研究的患者的 DoR 数据在分析时并不成熟，但没有证据表明暴露与 DoR 或目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化之间存在关系。同样，数据太不成熟，无法评估无进展生存期或总生存期。由于所有研究的剂量都是有效的，缺乏ER关系的原因可能是在这个暴露范围内已经达到了最大反应，在较低的暴露下几乎没有药物效应的证据。

虽然与疗效没有明显的 ER 关系，但与安全性的 ER 关系是明显的。皮疹或腹泻的可能性，野生型 EGFR 抑制的典型不良事件，随着暴露而增加，并且确定了 ΔQTcF 和奥希替尼浓度之间的线性关系。与替代疗法相比，批准的 80 mg 剂量的皮疹和腹泻效应被认为是有限的，并且预测的 ΔQTcF 效应的量化为开处方者提供了有价值的信息。扫描下方微信二维码了解更多：