EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的新耐药机制是什么？

/是一种有效的第三代表皮肤生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在多个国家和地区获批用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌（）患者。尽管最初的肿瘤反应令人印象深刻，但耐药性的发展最终限制了这种化合物的益处。奥希替尼耐药机制刚刚开始出现，如EGFR与突变、BRAF与突变、MET扩增等。然而，仍然缺乏全面的看法。在这项研究中，我们介绍了第一位对奥希替尼产生耐药性的中国患者，并发现了一种新的 EGFR 突变作为潜在机制。我们的研究结果提供了对奥希替尼/奥希替尼耐药机制的见解，

血浆无细胞 DNA () 样本已被证明包含肿瘤特异性基因组变化，可用于动态监测肿瘤反应和复发。与组织检测相比，血浆检测通常敏感性较低，但另一方面，它可以避免获得重新活检标本的挑战和肿瘤异质性导致的“假阴性”。突变的丰度与肿瘤负荷、分期和转移状态有关。一些研究表明，突变丰度的定量测量可以准确反映临床反应和耐药性的出现。在本研究中，我们通过了解奥希替尼/奥希替尼的耐药机制。

我们在吉非替尼、吉非替尼PD和奥希替尼PD时间点之前对246例患者的连续样本进行了动态基因组分析，发现EGFR突变是奥希替尼/奥希替尼的新耐药机制。样本中的 MAF 从吉非替尼之前的 0.61% 增加到奥克替尼 PD 之后的 1.91%。同时，吉非替尼PD后获得性突变被奥希替尼清除到检测不到的水平，这与接受奥希替尼或罗西替尼（另一种第三代EGFR-TKI）二线治疗的患者报告数据一致。突变与突变之间的这种动态转变表明了一种克隆进化事件，其特征是在奥希替尼的选择压力下，阳性克隆的减少和预先存在的阳性克隆的生长。

此前，/D/R 已通过随机诱变筛选方法在 Ba/F3 细胞系统中显示出对厄洛替尼和 CI-1033 的抗性。对 CI-1033 的影响更为显着。CI-1033 是一种泛 ErbB 抑制剂，可与 EGFR C797 残基形成共价键。与表达野生型 EGFR 的 Ba/F3 细胞相比，厄洛替尼和 CI-1033 的 GI50 在突变系中分别增加了 10 倍和 100 倍。由于抑制剂共价结合位点的 C797 残基周围存在空间位阻，因此可以通过干扰奥希替尼-EGFR 相互作用来诱导对奥希替尼的耐药性。我们注意到对吉非替尼和厄洛替尼的耐药性，尽管程度较轻。然而，吉非替尼PD后阳性细胞仍然是少数群体。我们推断这可能是因为与 / 相比，它是一个更温和的突变。

据我们所知，所有先前报道的导致对奥希替尼或罗西替尼耐药的 EGFR 突变，例如 和罗西替尼，都是在同一时间发现的，并且在没有它们的情况下被发现。因此，这是迄今为止 EGFR 突变依赖性机制导致对奥希替尼固有耐药性的唯一案例。TKI初治肺腺癌患者中/d/S突变的报道，无论是单独的还是与外显子19的缺失相结合，都支持它可以作为一种新的致癌突变。一致地，在我们的案例中， 和 一起被确定为吉非替尼之前的次要独立克隆。它是否也可以作为获得性耐药突变出现还有待观察。

总而言之，我们已经确定了一名中国患者，该患者具有导致对奥希替尼/奥希替尼耐药的固有 EGFR 突变。阳性克隆的丢失和预先存在的阳性克隆的选择表明基因组异质性有助于克隆进化并最终导致治疗期间的耐药性。我们的研究结果强调需要在整个疾病过程中基于对基因组分析的实时监测来动态调整新靶向疗法和联合策略的开发。扫描下方微信二维码了解更多：