吉洛替夫能否作为奥西替尼耐药后非小细胞肺癌患者的治疗药物？

国内专家教授报告了一例奥希替尼耐药伴随EGFR L858R/L718Q突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用阿法替尼治疗取得显着疗效的案例，这是首次有临床证据表明二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可作为部分患者奥希替尼耐药后的首选治疗方案。

　　奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,在治疗携带EGFR敏感突变以及T790M耐药突变的NSCLC均表现出了显着的疗效。然而，患者在采用奥希替尼治疗一段时间后，经常出现EGFR C797S耐药突变。既往研究表明，EGFR L718Q伴随或不伴随 T790M突变约占奥希替尼耐药后所有患者的10%。体外研究表明二代EGFR-TKI可能对奥希替尼耐药后伴有EGFR L858R/L718Q突变的患者有疗效。本文提出了首个明确的临床证据，证明阿法替尼在治疗奥希替尼耐药后伴有EGFR L858R和L718Q突变的患者方面具有显着疗效。

　　案例简述

　　患者69岁，女性，无吸烟史，左下肺腺癌，伴多处胸膜转移（pT2N0M1a IV期）。因肺腺癌标本检测出EGFR L858R突变，给予吉非替尼治疗，38个月后，患者因骨转移疾病进展。随后，患者接受了腰椎骨转移局部治疗，并进行了四个周期的培美曲塞+卡铂联合贝伐珠单抗治疗。16个月后肿瘤再次进展，cfDNA分析发现，患者除EGFR L858R突变外，还存在EGFR T790M突变，遂采用奥希替尼治疗。14个月后，患者出现脑转移和胸腔积液增多，胸腔积液测序显示存在EGFR L858R和L718Q突变，而EGFR T790M突变消失。结合基因检测结果以及前期细胞学研究结果，推测患者可能从二代EGFR-TKI阿法替尼治疗中获益。阿法替尼治疗一个月内，患者呼吸困难和骨痛的症状明显改善，纵隔淋巴结直径从20mm缩小到4mm,达到了部分缓解（PR）。但患者4个月后再次出现病情进展，胸腔积液检测发现KRAS G12A突变，提示对于所有的EGFR-TKI耐药。

　　获得性耐药一直是EGFR-TKI治疗的头号难题。最近有研究表明，奥希替尼耐药与EGFR依赖性和EGFR非依赖性基因组改变有关。EGFR L718Q突变位于EGFR激酶结构域ATP结合点的p-loop内，占奥希替尼耐药突变的7.3-9.7%。晶体模型显示L718Q突变可引起空间位阻，降低奥希替尼的结合亲和力。体外研究表明，仅含EGFR L718Q突变的细胞可能对第一代和第二代EGFR-TKIs产生反应。同时携带EGFR L858R/L718Q突变的细胞对奥希替尼和吉非替尼具有耐药性，但当T790M突变消失时，对第二代EGFR-TKI 阿法替尼敏感。

　　本案例中，对一名接受靶向治疗的晚期肺腺癌患者在多程治疗中获得的动态血浆样本和胸腔积液样本进行测序。在奥希替尼耐药后，检测到 T790M突变消失，同时检测到L858R和L718Q的伴随突变，此外，还检测到了其他在NSCLC中常见的基因突变，如TP53突变和AKT1扩增。由于AKT1扩增本身可能导致EGFR下游信号激活，我们推测它可能也会降低EGFR-TKIs的疗效。既往研究证明，KRAS突变是一代和三代EGFR-TKIs的罕见的获得性耐药突变。本研究中，阿法替尼耐药后，新出现了KRAS突变。因此推测，KRAS突变可能是一种潜在的阿法替尼耐药机制，后续需通过更全面的研究证实。

　　综上所述，本研究首次报告了NSCLC患者奥希替尼耐药后，在伴随EGFR L858R和L718Q突变的情况下，阿法替尼取得显着疗效，这为二代EGFR-TKI用于部分奥希替尼耐药患者的后续治疗方案提供了临床证据。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿法替尼/吉泰瑞(GILOTRIF)在HER2变异非小细胞肺癌中的疗效如何？

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