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索拉非尼是第一代II型多激酶抑制剂,由于该药物在急性髓系白血病(AML)中的临床前和非随机临床研究中疗效数据良好,白血病研究联盟(SAL)开展了一项随机试验,以评价索拉非尼联合标准诱导治疗作为<60岁成人AML患者主要治疗的疗效和耐受性。在随访36个月后的第一次研究分析结果显示,加用索拉非尼治疗可使得成人AML患者的无事件生存期(EFS)和无复发生存期(RFS)显著延长,并有总生存期(OS)延长的趋势。基于此,研究者们进一步分析了本研究,以探索该研究复发患者二线治疗的类型和疗效,包括异基因干细胞移植(Allo-SCT)的比例和方式,第二次完全缓解(CR)后的累积复发率(CIR)和首次复发后的OS.
SORAML是一项在德国进行的随机安慰剂对照双盲试验。年龄为18-60岁的新诊断AML患者(不考虑FLT3突变状态、ECOG评分≤2分且具有充分的心脏、肾脏和肝脏功能)有资格入组试验。入组后,通过中心区组随机化以1:1的比例对患者进行随机分组,对安慰剂或索拉非尼治疗进行分配隐藏。
该研究纳入了来自25家德国研究中心的276例患者。9例患者未接受研究药物,共计267例患者组成了意向治疗分析的全分析集,其中索拉非尼组134例,安慰剂组133例。总计46/267例(17%)AML患者伴有FLT3内部串联重复(ITD)阳性,86/267例(33%)AML患者伴有NPM1突变。索拉非尼和安慰剂对照组患者的CR率分别为60%和59%。索拉非尼和安慰剂组患者在CR1时接受Allo-SCT的患者占比分别为31%和26%。索拉非尼组的中位治疗持续时间为37.5天,安慰剂组为41天(p=0.13)。索拉非尼和安慰剂组患者的诱导治疗死亡率分别为3%和1.5%。
中位随访78个月后,索拉非尼与安慰剂组患者5年EFS率分别为41%(95% CI 34%-51%)和27%(95% CI 21%-36%),未校正风险比(HR)为0.68(95% CI 0.51-0.91;p=0.011.在多变量Cox模型中,考虑了已确定的预后参数年龄、细胞遗传学风险、NPM1和FLT3-ITD突变状态、乳酸脱氢酶(LDH)、白细胞(WBC)和继发性AML,索拉非尼治疗对EFS仍有显著影响,校正的HR为0.61(95% CI 0.44-0.87;p=0.006)。有利的细胞遗传学和NPM1突变与患者具有较好的EFS相关,而不良细胞遗传学异常患者具有不良预后。亚组分析显示,伴FLT3-ITD患者从索拉非尼治疗中的获益大于不伴FLT3-ITD患者,对应的HR为0.55(95% CI 0.28–1.08) vs 0.71(95% CI 0.51–0.99)。如果将FLT3-ITD突变患者从研究人群中排除,索拉非尼较安慰剂治疗组相比仍具有显著的EFS和RFS优势。
在159例达到CR的患者中,索拉非尼和安慰剂组患者的5年RFS率分别为53%和36%,未校正HR为0.64(95% CI 0.42–0.97;p=0.035)。多变量分析表明,校正其他预后变量如年龄、细胞遗传学风险、NPM1和FLT3-ITD突变状态、LDH、WBC和继发性AML后,HR为0.57(95% CI 0.35–0.92,p=0.021)。在CR1时未接受Allo-SCT作为缓解后巩固治疗的患者中,RFS的明显获益未转化为OS获益;在CR1时接受Allo-SCT的患者中,OS获益明显。
安慰剂较索拉非尼治疗组患者具有更高的CR后复发比例。索拉非尼和安慰剂组患者5年后的CIR分别为36%(95% CI 25-47)和50%(95% CI 39-61)(p=0.087)。在挽救性移植的复发发生率和非复发死亡率(NRM)分析中,观察到第二次移植和半相合SCT频率的差异不影响NRM.88%的复发患者进行了Allo-HSCT,索拉非尼与安慰剂组患者的移植后4年CIR分别为54%和35%,移植后4年OS率分别为32%和50%;两组患者从随机分组起的5年OS率分别为61%和53%(HR 0.82;P=0.282)。索拉非尼治疗后复发患者较安慰剂组患者相比具有更低的2年OS率,分别为35%和54%(p=0.103)。该研究结果表明,在标准强化治疗的基础上加用索拉非尼治疗年轻初诊AML患者的长期随访结果显示,患者EFS和RFS显著延长。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:肝癌靶向药索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)有双重的抗瘤作用?
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