曲美替尼+达拉菲尼，达拉非尼和曲美替尼靶向治疗

胶质细胞瘤（glioma）是一种最常见的起源于脑部的恶性肿瘤。根据2021年WHO指南，结合组织和分子特征，胶质瘤可分为IDH突变星形胶质瘤、少突状胶质瘤以及胶质母细胞瘤（GBM），前2种主要为低级别胶质瘤，GBM则为高级别胶质瘤。目前，基于不同的组织分型、分级，对应的治疗主要包括最大程度手术切除，伴或不伴放疗以及基于替莫唑胺或洛莫司汀的化疗等。此外，靶向药物贝伐单抗以及电场治疗（TTFields）等也应用于GBM治疗，但整体疗效欠佳，患者平均生存周期仅为12-15个月。

　　突变导致细胞MAPK信号通路的持续性激活，其在低级别胶质瘤和高级别胶质瘤患者的发生率分别为5%和3%。前期研究发现，BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）对E突变的低级别胶质瘤和高级别胶质瘤具有一定的抗肿瘤活性。同时，达拉非尼联合曲美替尼（MET抑制剂）对携带E突变的黑色素瘤以及非小细胞肺癌等肿瘤疗效显着。因此，达拉非尼与曲美替尼的联合治疗可能对胶质瘤患者亚组具有一定的作用。

　　本研究是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT02034110），旨在探究达拉非尼与曲美替尼联合治疗在携带BRAF V600E突变的低级别与高级别胶质瘤患者中的有效性与安全性。研究共纳入45例高级别胶质瘤队列（其中31位为GBM），13名患者被纳入低级别胶质瘤队列。在高级别胶质瘤患者中，有15例患者（33%，95% CI 20-49）表现出客观缓解，其中有3例患者为完全缓解。在低级别胶质瘤患者中，有9例患者（69%，95% CI 39-91）表现出客观缓解，其中1例完全缓解，6例部分缓解，2例轻微缓解。通过分析低级别胶质瘤和高级别胶质患者PFS及OS显示，高级别胶质瘤患者的中位PFS为3.8月（95% CI 1.8-9.2），中位OS 为17.6个月（95% CI 9.5-45.2）；而低级别胶质瘤患者的中位PFS与OS均未达到。

　　根据患者级别以及年龄亚组分析，低级别胶质瘤的患者总体应答率为38%，12个月患者的应答率为100%，高级别患者的患者总体应答率为32%，12个月患者的应答率为67%。岁的胶质瘤的患者总体应答率为50%，12个月患者的应答率为89%，而大于40岁的胶质瘤患者的患者总体应答率为17%，12个月患者的应答率为50%。

　　在安全性方面，有31例患者（53%）出现了三级以上的不良反应，主要有疲劳、中性粒细胞减少、头痛等。整体上不良反应状况临床上可以接受，与其他癌种中相同方案的结果一致。

　　本研究初步证实，达拉非尼和曲美替尼联合治疗方案对BRAF V600E胶质瘤患者具有一定的抗肿瘤活性，后期大队列的研究有助于这部分胶质瘤患者的治疗策略及增加临床获益。此外，本研究也证实了，除组织分类以外，胶质瘤患者还需要充分考虑基因突变类型与临床治疗的关系。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼联合曲美替尼可用于改善BRAFV600E突变阳性神经胶质瘤患者的生存期？

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