波西替尼波齐奥替尼后线治疗HER2突变型肺癌的疗效和安全性如何？

JCO报道波齐替尼后线治疗HER2外显子20插入突变NSCLC的研究，显示波齐替尼治疗的客观缓解率为27.8%，疾病控制率70%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，其中ADC药物（T-DM1）耐药患者也有疗效。

　　ZENITH20研究队列2，入组90例经治的晚期HER2外显子20插入突变NSCLC.其中13.3%为亚裔，15.6%的患者存在稳定的脑转移病灶，70%的患者为3线及后线治疗，96.7%的患者接受过含铂化疗，67.8%的患者接受过免疫治疗，27.8%的患者接受过抗HER2的靶向治疗。入组患者每天一次口服16mg波齐替尼，中位随访时间9个月，客观缓解率（ORR）为27.8%，疾病控制率（DCR）70%，中位无进展生存期5.5个月。

　　在接受过≥3种先前治疗的患者中，ORR为37.1%（95%CI,21.5-55.1；n=35），在接受过2种先前治疗的患者中，ORR为21.4%（95%CI,8.3-41；n=28），在先前接受过一次全身治疗的患者中，ORR为22.2%（95%CI,8.6-42.3；n=27）。过往接受过免疫治疗的61例患者中，ORR为26.2%。

　　研究中观察到的HER2插入突变的分布模式与先前的文献一致。HER2Y772_A775dupYVMA突变是最常见的，存在于65例（72.2％）患者中，这些患者的ORR为20.0％（95％CI:11.1％-31.8％），中位缓解持续时间（DOR）为5.2个月，中位PFS为5.4个月。在肿瘤具有G778_P780dupGSP或G776delinsVC突变的患者中，ORR分别为100%(n=7)和27.3%(n=11)，中位PFS分别为7.6和3.9个月；中位DoR分别为5.3和4.6个月。

　　25例患者既往接受过≥1种抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）或ADC（T-DM1）的抗HER2治疗，并且都接受过化疗。3例患者之前接受过曲妥珠单抗和阿法替尼治疗，1例接受过曲妥珠单抗和来那替尼治疗。在这25例患者中，有6例达到部分缓解PR(24.0%)，其中2例接受过两种抗体或ADC和阿法替尼治疗。先前接受来那替尼治疗的患者报告了肿瘤缩小，但未确认反应状态。6例患者先前接受过T-DM1治疗，2例部分缓解，其中1例除了T-DM1外还接受过曲妥珠单抗和阿法替尼治疗。2例疾病稳定，2例不可评估。

　　14例患者在入组时已知有稳定的中枢神经系统（CNS）转移。这些患者的全身ORR为28.6%，中位PFS为7.4个月。CNS病灶有1例患者完全缓解，另外9例患者至少达到了CNS稳定疾病(SD)，其余4例患者没有进行足够的随访扫描。14例患者均未出现孤立的CNS进展。在这14例患者中，13例接受过CNS放射治疗，其中3例接受了全脑放疗，5例接受了立体定向放射外科手术（SRS）等局部治疗，5例缺乏详细的放射治疗信息。9例患者在进入研究后的12周内接受了CNS放疗。

　　在整个研究过程中，21例患者(23.3%)持续服用16mg波齐替尼；其余的患者剂量减少≥1次，最终剂量分别为14mg(22.2%)、12mg(30%)、10mg(22.2%)或8mg(2.2%)。中位相对剂量强度（总实际给药剂量的百分比除以治疗持续时间的计划剂量）为71.5%。治疗持续时间范围为1至708天（中位数，112.5天），实际服药时间范围为1-675天（中位数，86.5天）。7例患者(7.8%)的治疗时间≥12个月，另外4例患者(4.4%)的治疗时间≥9个月。1例患者从第4周起对研究药物有反应并在第64周出现进展，该患者仍在接受治疗近2年，因为研究者评估其疾病稳定有临床获益。部分缓解的的所有25例患者都有过暂停治疗，22例患者减少了剂量。18例患者在每日16毫克剂量时出现了肿瘤缓解。即使治疗暂停和减少剂量，大多数患者仍能保持疾病控制。

　　总的来说波齐替尼后线治疗HER2外显子20插入突变的疗效不算亮眼，但作为后线治疗也可以接受，尤其是在ADC药物耐药的患者中也显示出疗效，提示ADC药物序贯TKI治疗具有可行性。因为入组的脑转移患者大部分都接受过脑部放疗，波齐替尼治疗脑转移的疗效并不明确，仍需继续研究。

　　每天一次16mg波齐替尼的皮疹和腹泻不良反应较重，ZENITH20验队列5评估一天两次，每次8mg的波齐替尼的给药方式（8mgbid）。波齐替尼8mgbid的初步分析已显示显着减少不良反应，同时保持疗效。波齐替尼8mgbid患者（n=31）的3级TRAE发生率为19%，而每天一次16mg的患者（n=26）为35%。在19例8mgbid患者（EGFR和HER2外显子20插入突变)中的ORR为31.6%。一天两次8mg波齐替尼的给药方案有望减少不良反应和提高疗效。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：波齐替尼/波奇替尼(POZIOTINIB)靶向治疗EGFR INS20突变肺癌的效果如何？

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