甲磺酸奥希替尼是第几代，奥希替尼azd9291黑盒

　　在EGFR重组酶实验中，奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1，对野生型EGFR的活性极低，对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。

　　在PC9（19Del）或H1975（L858R/T790M）的小鼠异种移植模型中，每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中，以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小，5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组相比，吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长，而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。

　　体外药动，对体外人肝细胞（肝微粒体）代谢作用广泛，血浆蛋白结合率较高。药物相互作用，对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别；安全性评价，hEGR的IC50值为微摩尔级别，Ames和微核试验均为阴性。

　　另外，虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸，类似于T790M EGFR受体，但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。

　　AURA/AURA2：针对411例（67.9％为EGFR19外显子缺失，28.7％则为L858R突变）至少接受1次EGFR抑制剂治疗的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示，397名患者中ORR为61％，客观反应人数为242名，其中有240人出现部分应答（PR），2人出现完全应答（CR）。

　　AURA3：奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床，结果显示419例T790M突变患者（2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组），奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善，分别为10.1vs4.4个月，ORR也明显优于化疗组，分别为71%vs31%，中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月，而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%），≥3级治疗相关不良事件发生率为6%，明显低于化疗组34%。此外，在AURA3研究脑转移亚组分析中，伴有CNS转移的患者116例，其中可评估疗效患者46例；奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月，明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案，可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。

　　在临床试验中，奥希替尼表现了较好的耐受性，其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI；在240mg/d剂量下，没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻（42%），皮疹（41%），皮肤干燥（31%），神经毒性（25%），4.4%的病人因为耐受性原因，减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长（2.2%）和嗜中性白血球减少症（1.9%）；严重不良反应的发生率为2%，主要是导致肺炎和肺栓塞。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信！

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