晚期非小细胞肺癌接受克唑替尼治疗的疗效预测因素，小细胞肺癌替尼类药物

　　就全球而言，肺癌是占首位的肿瘤相关死亡病因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占整体肺癌病例数的85%左右。在NSCLC中，其表皮生长因子受体EGFR突变的激活可导致下游信号的过度活化，目前约40%~55%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变。目前，多种EGFR-TKI已成为NSCLC患者的一线治疗方案。但是，在8-14个月后，接受一代及二代EGFR-TKI治疗的患者均会产生耐药，并且产生T790M获得性突变。奥西替尼是一种口服的三代EGFR-TKI,是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物。目前，已有多个研究探索了奥西替尼的耐药机制，但明确的机制仍需要大量的数据验证。来自中国医学科学院肿瘤医院的研究人员对49例临床NSCLC患者进行了研究，对奥西替尼耐药的机制进行探索并记录了不同机制的临床预后意义。这对非小细胞肺癌领域的治疗和药物研究都提供了有力的数据。

　　此研究是针对非小细胞肺癌患者的一项回顾性研究。入组的患者均为晚期（IIIB和IV期）非小细胞肺癌，并且对前期对一二代EGFR-TKI产生耐药且具有T790M突变。经过一系列筛选流程，149例患者中最终有49例患者入组，并且分别在进行奥西替尼用药前和产生耐药后提供了组织或血液样本，这些配对样本都进行了二代测序。简单记录了这49例患者的筛选流程：在149例初步筛选的患者中，有2例患者在一线便使用了奥西替尼；20例患者没有T790M的突变；44例没有出现疾病进展（Progressive Disease）；4例出现了小细胞肺癌转化……因为多种原因，最终有49例患者在耐药前后均具有配对的测序信息。

　　研究人员对这49例患者的用药前的临床及测序数据进行了详细的分析。在奥西替尼用药前有30例（61.2%）患者具有EGFR-T790M和exon19Del的双突变，另外17例（34.7%）患者具有EGFR-T790M和L858R的双突变，只有2例（4.1%）患者有EGFR-T790M的单突变。这些数据都对之后奥西替尼的耐药分析起到关键作用。具有不同突变的患者也对应临床不同的反应：第一类T790M+/19del+的患者的中位无疾病生存期为9.3个月；第二类T790M+/L858R+患者的中位无疾病生存期为8.5个月，低于第一类患者。并且，第一类患者的疾病控制率（DCR,Disease Control Rate）为100%，高于第二类患者的93.8%。

　　之后，研究人员对这49例患者奥西替尼耐药后的测序数据进行了分析，结果发现，14个患者（28.6%）均出现了EGFR-C797S获得性突变；其他患者分别出现了EGFR-C796S, G796S, V802I, V834L, E758D, G724S突变以及EGFR扩增。除此之外，还出现了其他基因上的激活突变，包括PIK3CA, ALK, BRAF, KRAS, TP53以及MET扩增。另外还有19例患者没有出现新的获得性突变。所以，研究人员认为，与EGFR相关的奥西替尼耐药的原因应该来源于exon19del,但如果出现了L858R突变，则很有可能会造成其他信号通路的激活突变。

　　在这49例患者中，有25例患者原本的T790M突变丢失。研究人员也比较了这些患者的生存期。结果表明，T790M突变丢失的患者的中位无疾病生存期要低于T790M突变保留的，分别是7.8个月和9.3个月。另外，T790M突变丢失的患者更容易产生其他信号通路的激活突变，而产生其他信号通路突变患者的生存期要低于产生EGFR突变的患者（8.2个月vs 13.5个月）。综上所述，T790M突变保留的患者展现出了更好的临床疗效。虽然之前有相关研究表明，MET扩增和奥西替尼耐药后的生存期缩短有关系，但是目前还没有大样本量的详细的数据证明其他信号通路的激活和奥西替尼耐药后的临床疗效变化的客观联系。这部分研究有可能成为之后奥西替尼耐药机制探索的重点。

　　综上所述，本研究探索了奥西替尼在非小细胞肺癌中的耐药机制，并将潜在的不同机制与临床疗效结合比较，丰富了中国患者此部分数据的完整性。这些数据都能为新的EGFR TKI的研发及探索提供支持，并为临床上对奥西替尼耐药的肺癌患者提供潜在的后续治疗药物的参考。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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