他芬那和曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变的胶质瘤有效吗？

　　BRAF基因作用于MAPK信号通路，影响细胞分裂分化，BRAF变异在许多肿瘤中常有发生，最常见的突变为V600E；达拉非尼是一种靶向BRAF变异的抑制剂，可用于BRAF V600E基因突变型肿瘤的治疗。MEK属于双重特异性激酶，通过磷酸化激活下游的ERK，引发一系列的生物学功能；曲美替尼是一种MEK抑制剂，通过作用于MEK蛋白影响MAPK通路，从而抑制癌细胞增殖。BRAF V600E是一种可操作的驱动突变，应作为对胶质瘤患者的常规检测，而达拉非尼和曲美替尼为该类患者提供了良好的治疗选择。

　　2021美国癌症研究协会（AACR）虚拟会议上展示的2期ROAR研究（NCT02034110）结果表明，达拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）联合曲美替尼（trametinib，Mekinist）治疗BRAF V600E突变型低级别和高级别胶质瘤患者时，能够对MAPK通路进行双重抑制，具有持久的临床受益。

　　ROAR是一项达拉非尼联合曲美替尼用于治疗罕见BRAF V600E突变阳性癌症患者的非随机、开放标签篮式研究。该研究纳入37例胶质瘤患者，其中根据世界卫生组织（WHO）的标准，13例1级或2级胶质瘤患者被分配至低级别胶质瘤队列（LGG队列），24例 3级或4级胶质瘤患者被分配至高级别胶质瘤队列（HGG队列）。另外，研究还将21例高级别胶质瘤患者纳入扩展队列。

　　患者接受每日两次达拉非尼（剂量150 mg）给药和每日一次曲美替尼（剂量2 mg）给药，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。截至2020年9月14日，HGG队列的中位随访时间为12.7个月，LGG队列的中位随访时间为32.2个月。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。按照神经肿瘤学缓解评估（RANO）标准对每个队列的最佳总体缓解率进行评估。

　　对于HGG队列，研究者评估的ORR为33%（95%CI，20.0%-49.0%），其中完全缓解率为7%，部分缓解率为27%；中位DOR为36.9个月（95%CI，7.4-44.2），24个月DOR率为68.8%（95%CI，36.4%-87.1%）。研究者评估的生存分析数据显示，中位PFS为3.8个月（95%CI，1.8-9.2），中位OS为17.6个月（95%CI，9.5-45.2）；6个月、12个月和24个月PFS率分别为42.2%（95%CI，27.3%-56.3%）、34.7%（95%CI，20.9%-49.0%）和24.8%（95%CI，13.0%-38.6%）；6个月、12个月和24个月OS率分别为78.2%（95%CI，62.3%-88.0%）、60.1%（95%CI，43.3%-73.4%）和41.8%（95%CI，26.3%-56.5%）。对于LGG队列，ORR为69.0%（95%CI，38.6%-90.9%），其中完全缓解率为8%，客观缓解率为46%；未达到中位DOR，估计的24个月DOR率为76.2%（95%CI，33.2%-93.5%）。生存分析数据显示，未达到中位PFS和中位OS；6个月、12个月和24个月PFS率分别为84.6%（95%CI，51.2%-95.9%）、69.2%（95%CI，37.3%-87.2%）和52.7%（95%CI，23.4%-75.5%）；6个月、12个月和24个月OS率分别为92.3%（95%CI，56.6%-98.9%）、83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）和83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）。

　　数据截止时，HGG队列中35例患者停止治疗，6例患者仍在接受治疗，4例患者处于随访期；LGG队列中7例患者停止治疗，5例患者仍在接受治疗，1例患者处于随访期。所有患者（58例）中报告的最常见3/4级不良反应（AE）为疲乏（9%）、中性粒细胞计数下降（9%）、头痛（5%）和中性粒细胞减少（5%）。此外，所有级别AE中最常见的为疲乏（50%）、头痛（43%）、恶心（34%）和发热（33%）。22例患者（38%）给药剂量减小，24例患者（41%）中断给药，5例患者（9%）停止给药。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼/达拉非尼(TAFINLAR)联合曲美替尼能有效安全的辅助治疗黑色素瘤？

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