美国看病：基因检测突变与突变突变突变

这是一名 69 岁的女性患者。 2019年确诊肺癌，进行了根治性手术，但分期比较晚，为IIIA期腺癌，微乳头成分占40%。 4个周期的化疗。一年后，2020年发生锁骨上淋巴结转移，基因检测显示外显子突变。第一代靶向药物吉非替尼口服，7个月后耐药。耐药后再次抽血进行基因检测，结果显示外显子和EGFR 20突变，果断更换了第三代奥希替尼。患者最近出现大量胸腔积液、胸膜转移、疾病进展评估和奥希替尼耐药。再次进行胸腔积液NGS基因检测，结果显示外显子、EGFR 20、突变。对于这种奥希替尼耐药后继发突变的晚期肺癌，后续治疗应该怎么做？

二次突变是奥希替尼耐药的主要原因，也是奥希替尼耐药后的主要机制，占15%-20%。根据其结构不同，可分为顺式和反式。分为三种：

1.顺式（cis）突变与突变同时发生，且两者位于同一个等位基因上；

2.()突变表示突变同时发生，但两者位于不同的等位基因上；

3.单一突变意味着有一个突变没有伴随的突变。

初步研究表明，无论是一线还是二线奥希替尼，耐药后都可能发生突变。二线使用奥希替尼时，上述第一次顺式突变在耐药后较为常见，反式突变较为少见。在奥希替尼一线使用中，上述第三种单突变在耐药后较为常见。之所以把突变类型划分得这么细，是因为对不同类型突变的处理方法大相径庭。

如果是单一突变，可以通过第一代或第二代来克服，即第三代耐药后，再进行第一代或第二代靶向药物治疗。从耐药机制来看，一线使用奥希替尼，耐药机制比较简单，如果发生单一突变，可以用一代，可能有机会用三代未来。

对于反式突变，目前的共识是推荐一代+三代方案，即奥希替尼联合吉非替尼的模式。

对于顺式突变，需要西妥昔单抗 () + （以前称为 ）。 是EGFR和ALK的双靶点药物。我国已于2022年3月上市。西妥昔单抗联合布加替尼可增强布加替尼对EGFR//cis突变的活性。

上述患者的基因检测并没有明确区分是顺式突变还是反式突变，但从之前的用药情况来看，奥希替尼二线使用后耐药，顺式突变的可能性更大。后续用药推荐是布加替尼联合爱必妥，但布加替尼只在中国上市，价格偏高。如果不选择这种治疗方案，也可以考虑化疗联合抗血管生成药物。

两种很有前景的第四代EGFR靶向药物BLU-945和BLU-945，可能能够克服奥希替尼耐药后的多个突变，但目前都处于实验阶段。