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继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因，也是奥希替尼耐药后的主要机制，占15%-20%。根据其结构不同，可分为顺式和反式。有以下三种：
1.cis（顺式）突变与突变同时发生，且两者位于同一个等位基因上；
2.() 突变与突变同时发生，但在不同的等位基因上；
3.单突变是没有突变的突变的发生。
初步研究表明，无论是一线还是二线奥希替尼，耐药后都可能发生突变。二线使用奥希替尼时，上述第一次顺式突变在耐药后较为常见，反式突变较为少见。在奥希替尼一线使用中，上述第三种单突变在耐药后较为常见。突变类型之所以如此细分，是因为不同类型突变的处理方法大不相同。
如果是单突变，可以通过第一代或第二代来克服，即第三代耐药后，再进行第一代或第二代靶向药物治疗。从耐药机制来看，一线使用奥希替尼的耐药机制较为简单。如果发生单一突变，可以使用一代，未来可能有机会使用三代。
对于反式突变，目前的共识是推荐第一代+第三代方案，即奥希替尼联合吉非替尼的模式。
对于顺式突变，需要西妥昔单抗（）+ （以前称为 ）。是EGFR和ALK的双靶点药物。我国已于2022年3月上市。西妥昔单抗联合布加替尼可增强布加替尼对EGFR//顺式突变的活性。
上述患者的基因检测并没有明确区分是顺式突变还是反式突变，但从之前的用药情况来看，奥希替尼二线使用后耐药，顺式突变的可能性更大。后续用药推荐是布加替尼联合爱必妥，但布加替尼只在中国上市，价格偏高。如果不选择这种治疗方案，也可以考虑化疗联合抗血管生成药物。
两种有前途的第四代EGFR靶向药物BLU-945和BLU-945可能能够克服奥希替尼耐药后的多个突变，但目前都处于实验阶段。
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