EGFR罕见突变被称为“黄金突变”，怎么回事？

在肺癌中，靶向治疗因其副作用明显小于化疗、肿瘤控制效果好而受到患者的青睐。

特别是对于有常见突变如EGFR等常见突变的患者，靶向治疗很可能有极好的效果，因此EGFR突变也被称为“黄金突变”。更妙的是，亚洲肺癌患者（尤其是非吸烟者）发生EGFR突变的概率很高！

即便如此，仍有很多肺癌患者没有或21个突变，但携带了一些罕见的突变。虽然针对这些突变也有靶向药物，但很多患者不清楚靶向治疗的效果，是否会很快产生耐药，耐药后怎么办，各种说法并不统一。

我们今天要分享的案例的主角，沙女士，是一个罕见的EGFR突变（和20个突变）的携带者。让我们来看看她的经历。

1 患者基本情况介绍

女士。莎已经 70 多岁了。一年前，她出现了无明显原因的长期干咳，但她没有认真对待。她不知道的是，长期咳嗽是可能患肺癌的典型症状之一。

几个月后，由于咳嗽进行性加重，出现胸闷气短等症状，沙女士到医院检查，确诊为肺癌。

影像结果显示，除右肺中叶约3cm肿块外，双侧锁骨区、纵隔、右肺门、右胸膜、胸椎疑似多发转移灶。有大量胸腔积液。

此时，沙女士被判定无法手术，因此通过药物治疗与癌症共存将是首要任务。因此，如果能采用副作用少、疗效更好的靶向治疗就更好了。

基因检测结果显示，沙女士携带的基因突变为罕见突变，分别为（ ）和（ ），丰度在1%左右，肿瘤突变负荷（TMB）极低。

得到这个结果后，沙女士非常担心，因为有患者表示，如果基因突变丰度过低，说明药物的疗效很可能很差，或者很快就会产生耐药性。

主治医师也不看好靶向治疗。他认为，虽然检测报告显示阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等多种药物都可以使用，但单独使用未必有效，应与化疗和抗血管药物联合使用。其他治疗手段，如药物生成。

在医生的建议下，沙女士开始口服阿法替尼，并接受了贝伐单抗（抗血管生成药物）联合顺铂（化疗）两次胸腔灌注治疗。

在治疗过程中，医生还建议患者可以考虑尽快尝试PD-1等免疫疗法。

两位哈佛专家指出未来方向

由于各方对自己的靶向治疗都没有信心，又害怕在快速耐药后陷入无靶向药物的境地，莎女士迫切需要了解未来的治疗方向以及是否如果目前的治疗效果不佳，还有其他选择。

因此，沙女士赶紧约了我们哈佛医学院附属医院的肺癌专家，通过远程会诊来解答她目前的顾虑。

S。 , 医学博士

康奈尔大学医学院医学博士

哈佛医学院内科助理教授

哈佛医学院 Dana- 癌症研究所内科肿瘤学家

Lowe 胸部肿瘤中心前临床主任

1、考虑到突变的丰度和特异性，您认为患者目前的阿法替尼治疗是否合适？

博士：低丰度与靶向治疗的效果没有直接关系。很多患者检测结果丰度较低，但实际效果非常好。对于这两种罕见的EGFR突变，阿法替尼确实是目前的治疗标准。因此，我同意目前患者使用的阿法替尼靶向治疗方案。

2、如果目前的治疗方案耐药或无效，是否还有其他靶向治疗方案？

博士：奥希替尼可能对突变有效，所以也可以使用。此外，根据临床试验，口服靶向药物来那替尼（）可用于一线治疗失败后的患者治疗。在一项临床试验中，一小群患者在每日剂量为 .腹泻是来那替尼的常见副作用，患者通常可以耐受。另外，也有一些临床试验可能对这位患者有益，所以不用担心后续无药可用，未来有很多选择。比如已经被FDA授予突破性药物地位的TAK-788()用于临床试验治疗EGFR罕见突变的非小细胞肺癌，数据也不错，其他靶向药物或过去曾使用过免疫疗法。患者也可以使用。

3、医生建议阿法替尼联合抗血管生成药物贝伐单抗，你怎么看？

博士：我不推荐阿法替尼与贝伐单抗联合使用。因为贝伐单抗有心血管相关的副作用，所以患者的数据显示她有心血管疾病的病史并且有心脏支架的风险。此外，截至目前，没有足够的证据表明这种联合方法比单独的靶向治疗更有效。效果不一定更好，风险会上升，所以我觉得这个组合也不是更好。

4、当患者无法继续进行靶向治疗时，下一个选择应该是什么？

Dr.：如果患者对所有靶向药物都耐药，或者无效，基因检测后没有新的靶向突变，那么可以考虑化疗。对于非小细胞肺癌，卡铂+培美曲塞联合化疗方案疗效更佳。

对于PD-1等免疫检查点抑制剂，由于该患者属于EGFR突变的肺腺癌，即使PD-L1表达高，免疫治疗的疗效通常也不高。也可能在一定程度上反映其肿瘤突变负担很低。假设患者希望尝试免疫疗法，鉴于疗效低，我建议考虑免疫疗法与化学疗法相结合，而不是单独使用免疫疗法，因为两者之间可能存在一定的协同作用。

5、如果我的患者将来发生脑转移，我该怎么办？

Dr.：如果以后发生脑转移，具体的治疗要视脑转移的数量而定。例如，当病变相对较小时，医生可以非常有效地使用立体定向放射治疗。如果肿块很大，可以考虑手术治疗。目前，立体定向放射治疗也取得了长足的进步，一些优秀的神经放射科医生可以治疗10个或更多的脑转移瘤，而不仅仅是少数。

6、关于胸腔积液，胸腔灌注治疗合理吗？有医生建议尝试放射性核素治疗，你怎么看？

博士：我们医院没有采用这两种治疗方式，所以无法确定。但是，如果患者胸腔积液持续存在，通过化疗等全身药物治疗难以改善，我们通常会考虑置入胸腔导管（ ），反复引流，改善症状。

7、 患者的后续情况如何？

博士：我建议每 2-3 个月重复一次胸部 CT 扫描。如果突然出现可疑症状，应随时去医院检查。此外，我建议每 6 个月重复一次脑部 MRI 以防止脑转移。

三个总结

经过这次远程会诊，沙女士对自己的情况有了很多新的认识。虽然目前靶向治疗的阿法替尼方案没有改变，但Dr. Dr.博士对患者基因检测结果的解读、对各种疗法的详细分析、对未来治疗路径的清晰规划，无疑会让她的恐惧感大大降低

其他肺癌患者应该通过这个案例了解哪些有用的知识？总结一下：

首先，拿到基因检测报告后，如果有靶向药物突变，那么无论丰度多低，都不要太悲观。现实中，很多低突变丰度的患者靶向治疗效果非常好，耐药时间也不短。

其次，很多肺癌患者都是老年人。因此，在治疗过程中，不仅要注重消除肿瘤，还要综合考虑患者的基础疾病和身体状况。尤其是对心血管问题严重的肺癌患者，只注重消除肿瘤而忽视整体。其实风险很大！

第三，即使目前市面上的药物耐药或无效，也不代表患者无处可去，因为在咨询专业人士后，患者可能会惊讶地发现还有其他的未来的药物。许多新药临床试验或国内未上市药物可供选择。

除了药物，一些“老技术”其实也取得了长足的进步。比如立体定向放疗过去只能治疗几个脑转移瘤，现在一些优秀的医生可以治疗十几个。

以上知识点在肺癌治疗中只是沧海一粟。与紧跟前沿医学发展的权威专家相比，新思路、新研究成果是每天都在使用的“常识”。

但是，对于患者来说，在很多情况下获得这样的“常识”，或许能够扭转自己的命运，做出正确的选择，或者消除患者及其家属长期以来的疑虑。对塑造疗法充满信心。

比如是否做手术，选择什么手术，是否放疗，选择什么药物，耐药后换药，单药还是联合治疗，如何权衡副作用和疗效，是否考虑入组一种新药的临床试验...

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