分子靶向药物的问世及应用为乳腺癌患者带来新的曙光

欢迎关注东东癌友圈微信公众平台：

全世界每年约有 120 万女性患有乳腺癌。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升到女性恶性肿瘤的首位，而且每年都以较快的速度增长。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。

目前治疗乳腺癌的分子靶向药物主要有：①曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1、拉帕替尼用于表皮生长因子受体-2（Her-2)疗法）；② PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂依维莫司，，，，；③抗血管生成药物贝伐单抗；④ PARP抑制剂靶向/2突变，和；⑤ CDK4/6抑制剂。这些靶向药物的问世和应用，为乳腺癌患者带来了新的曙光。

靶向HER受体家族的药物

乳腺癌的治疗已进入分子靶向治疗时代。目前，针对Her受体家族的靶向治疗是最深入、应用最广泛的靶向治疗。

1、曲妥珠单抗（或赫赛汀）

20-30%的乳腺癌患者存在HER-2过表达，说明肿瘤恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短。与乳腺癌的复发、转移和预后不良呈正相关。他莫昔芬和细胞毒性化疗药物 对大剂量蒽环类/紫杉烷类耐药。

曲妥珠单抗的作用机制：活性成分是针对HER-2蛋白设计的人源化人鼠嵌合单克隆抗体，与HER-2受体结合，阻止信号转导系统的激活。从而抑制肿瘤细胞增殖。

曲妥珠单抗可提高新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）。在 NOAH 和 III 期临床试验中，接受曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗的患者的 pCR 分别为 38。% 对 16% 和 31.7% 对 15.7%。因此，HER-2过表达晚期乳腺癌患者的最佳治疗是联合化疗。多个临床试验的启示：多西他赛、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨等化疗药物疗效显着。一年的曲妥珠单抗仍然是 Her-2 阳性早期乳腺癌的标准治疗方案。

2、拉帕替尼()

对既往使用过蒽环类、紫杉类和治疗失败的晚期乳腺癌 Her-2(+) 患者的治疗非常有效。拉帕替尼是一种双重靶向药物，可同时阻断 EGFR 和 Her-2。与曲妥珠单抗的作用机制不同，曲妥珠单抗只能阻断EGFR的细胞外部分，而拉帕替尼还可以阻断位于细胞内的截短受体，解决了曲妥珠单抗的问题。齐珠单抗治疗失败后对拉帕替尼的交叉耐药问题。

此外，对于治疗失败的Her-2(+)晚期乳腺癌患者，研究发现与单药维持相比，联合用药还能延长患者的总生存期（OS）60.7周: 41.@ >4 周 (P=0.026).

绝经后HR(+)、Her-2(+)转移性乳腺癌一线治疗，联合来曲唑()可延长PFS，联合或不联合219例证实联合组mPFS显着延长（8.2 个月：3.0 个月）。

一项治疗复发或难治性炎症性乳腺癌的 II 期临床研究显示，126 例 Her-2 阳性患者的 ORR 为 39%，有反应的患者中位生存时间为 18.4 个月，并且没有响应者是 8.4 个月。

可穿透血脑屏障，治疗乳腺癌脑转移。解读拉帕替尼治疗新发或晚期脑转移但未治疗的 Her-2 过表达乳腺癌的 II 期临床研究，242 名患者中有 6% 达到 PR，这是最好的中枢神经系统（CNS）反应，21%可测量疾病的患者达到PR，拉帕替尼加卡培他滨组40%的患者CNS肿瘤缩小≥20%。

3、帕妥珠单抗()

帕妥珠单抗是一种完全重组的人单克隆抗体，可与 HER-2 受体结合并在空间上阻断其与 EGFR、Her-3 和 Her-4 的二聚化，从而阻断细胞内信号传导。

在试验中，在曲妥珠单抗加多西他赛的基础上加用帕妥珠单抗可将中位总生存期（mOS）从 40.8 个月提高到 56.5 个月。2012年6月，美国FDA批准帕妥珠单抗用于转移性Her-2阳性乳腺癌的一线治疗。

治疗失败的Her-2(+)晚期乳腺癌患者有效率24.2%，临床受益率为50%，0.5个月，总体耐受性良好。

4、HKI-272(, 来那替尼)

它是一种口服不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶结构域。

J 等对 136 例 HER-2（+）晚期乳腺癌患者的研究表明，无论之前的治疗是否使用过 HER-2（+），都可以达到更高的有效率。其中，既往使用过的患者客观缓解率（ORR）为24%；以前未使用过的患者的 ORR 为 56%。

国际多中心201试验的部分结果显示，多线治疗后单药有效率仍高达61.5%（16/26)）。该组合（202 项试验）仍显示出较高的耐药患者率。有效率35%（7/20)，主要不良反应为腹泻。

5、T-DM1(-DM1)

T-DM1是一种结合抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。II期临床试验结果显示，T-DM1单药治疗接受蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的转移性乳腺癌患者有效率达30%。

2012 年，一项 III 期研究纳入了 978 名曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的 Her-2 阳性转移性乳腺癌女性。T-DM1 组的中位无进展生存期 (mPFS) 为 9.6 个月，卡培他滨加拉帕替尼组为 6.4 个月（P

针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可通过竞争性结合 VEGF 来阻断细胞内酪氨酸激酶的活化，从而阻断促进血管生成的下游信号传导。

该研究招募了 722 名晚期乳腺癌患者，并将他们随机分为 2 组。他们接受了紫杉醇联合和单独紫杉醇的一线抢救治疗，但总生存期OS没有显着改善（0.7个月：25.2个月，P=0.16) .

这是一项双盲、随机的III期临床试验。共纳入736例晚期乳腺癌患者，随机分为3组，即多西他赛（/m2)+安慰剂治疗组（DP组）；多西他赛（/m2)+（< @7.5mg/kg低剂量）治疗组（DL组）；多西他赛（/m2)+（15mg/kg高剂量）治疗组（DH组）。临床试验结果表明：多西他赛可以与安慰剂对照组相比显着提高有效率，多西他赛联合安慰剂（DP）、低剂量（DL）和高剂量（DH）分别为44、55、63%；不良反应被容忍了。

上述结果表明，在晚期乳腺癌中，贝伐单抗联合紫杉醇的疗效明显优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了 PFS 益处，但未能取得显着的生存益处。可能的原因是：入组患者接受过多种药物、多种方案、多个疗程的化疗和大剂量化疗；当肿瘤大于1 cm时，还有其他前血管生成因子的表达，此时VEGF的抑制甚至去除对肿瘤生长没有影响。因此，以达到更好的治疗效果。早期使用贝伐单抗是必要的。

mTOR 抑制剂

mTOR活性的调控相当复杂，受多种调控信号蛋白的影响，其中主要受两个信号通路的调控，即PI3K/Akt/mTOR信号通路和LKB1/AMPK/mTOR信号通路。mTOR 调节重要的细胞生理功能，例如细胞存活、增殖和凋亡。因此，mTOR分子成为抗癌药物靶向治疗的理想靶点。

依维莫司是第一个获批用于治疗激素受体阳性/Her-2 阴性乳腺癌的 mTOR 抑制剂。

依维莫司：在第 33 届圣安东尼奥乳腺癌研讨会 ( ) 上发表，评估他莫昔芬/依维莫司用于芳香酶抑制剂预处理激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌的研究结果中位进展时间为 4.5 个月，共 57他莫昔芬组的女性和联合组 54 名女性的 8. 在 6 个月时，疾病进展的风险相对降低了 47%（P =0.0026). 30 个月时，联合组约 80% 的女性仍存活，而单用他莫昔芬组为 5%。约 40%，死亡相对风险降低率为 68%（P =0.001 9)。

在2015年ASCO年会上，美国学者报道了预测依维莫司疗效的指标，发现常见的基因突变包括FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族、PI3K/mTOR信号通路和tp53。基于这些基因的 PFS 解离分析表明，PTEN 突变或无或低表达的患者可受益于依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗。

聚 ADP 核糖多糖 1() 抑制剂

有缺陷的 ER(-)、PR(-) 和 HER2(-) 乳腺癌（即三阴性乳腺癌）细胞对参与细胞增殖和 DNA 修复的关键酶的抑制剂敏感。

(1)(BSI-201)：2013年，ASCO报道了早期三阴性乳腺癌新辅助治疗的II期临床研究，结果显示pCR可达36%。新辅助化疗卡培他滨+卡铂对早期三阴性和/2突变乳腺癌有效。

（2)：在圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，治疗BRCA缺陷的转移性乳腺癌也取得了很高的有效率。每次有效率22%，每天两次。当剂量增加时至每次，每日两次，有效率41%，前次治疗对疗效无明显影响。

(1.0@>CDK4/6 抑制剂

不受控制的细胞周期是癌症的标志性特征。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，是一种CDK4/6抑制剂，可选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖。新药申请，基于 II-1 期：+来曲唑联合组的 PFS 与标准护理药物来曲唑相比显着延长（20.2 个月 vs 10.2 个月，P= 0.0001.4@>.此外还有CDK4/6抑制剂，已陆续进入III期研究，将是ER+/Her-2--晚期乳腺癌患者的良药一个重要的新选择。

东东总结：乳腺癌分子靶向治疗的前景

肿瘤的生长受多种途径调控，不同靶向药物的最佳组合也可能是未来发展的方向。对芳香化酶结构和雌激素受体（ER）功能基因组学的深入研究，将导致开发更具活性和靶向性的内分泌药物，从而克服内分泌治疗耐药性，提高疗效。随着肿瘤研究的深入，相信乳腺癌的个体化治疗必将实现。

随着乳腺癌分子生物学的发展，个体化治疗成为可能，更多新的分子靶向药物出现。由于靶向药物单药有效率低、有效患者持续时间短、价格昂贵，目前靶向药物与传统放化疗的最佳组合是最值得临床研究的问题。

1.5@>

东东肿瘤，我们可以为您做更多。