ER治疗中生物标记物的变化监测可实现个体化内分泌治疗

只有部分 ER+ 乳腺癌患者对内分泌治疗敏感。在精准医疗的背景下，如何区分受益患者和耐药患者是亟待解决的问题。本文从生物标志物的角度进行了概述。

摘要

近 70% 的乳腺癌患者 ER 表达阳性，因此需要内分泌治疗。然而，许多 ER+ 肿瘤对内分泌治疗具有原发性或继发性耐药，使患者在辅助内分泌治疗期间或之后复发。近年来，我们发现肿瘤细胞基因表达的变化和突变是内分泌耐药的原因。对病灶进行连续活检或通过液体活检动态监测肿瘤进展有助于了解肿瘤对治疗的反应并制定个体化治疗计划。本文总结了当前和未来用于预测内分泌治疗反应的生物标志物，并探讨了通过批准和新药改善结果的潜力。在术前或新辅助治疗期间对病灶进行持续活检±液体活检，更好地了解乳腺癌的变异性和异质性，可能会提高预测准确性。

背景

在临床实践中，只有50%-70%的ER+患者对新辅助内分泌治疗有效，且这些患者的疗效差异很大，40-50%的患者接受了辅助内分泌治疗。治疗阶段的复发意味着需要生物标志物来预测对治疗的反应。本文探讨了预测内分泌治疗反应的当前和未来生物标志物以及联合内分泌治疗的新药。比较治疗前后生物标志物的变化，监测疗效，实现个体化内分泌治疗。

乳腺癌的靶向内分泌治疗

他莫昔芬是第一个临床使用的选择性 ER 调节剂 (SERM)，目前仍广泛用于绝经前妇女。它拮抗乳房和脑组织中的 ER，但对子宫和肝脏中的 ER 有激动作用。芳香酶抑制剂 (AI) 抑制外周和肿瘤芳香酶以减少雌激素的产生，并且仅对绝经后妇女有效。选择性 ER 下调剂 (SERD) 氟维司群已被证明与阿那曲唑一样有效，并且作为绝经后晚期 ER+ 乳腺癌的一线内分泌治疗具有更长的无进展时间。靶向内分泌治疗已经存在了 30 多年，并显着提高了患者死亡率。然而，许多内分泌治疗初期有效的ER+乳腺癌患者在治疗过程中出现耐药，导致复发。

内分泌治疗耐药的新方案

内分泌治疗耐药通常是由ERα下游通路的下调引起的，例如PI3K/AKT/mTOR通路。未来治疗的目标是通过多种内分泌药物或内分泌药物与新药联合使用，恢复肿瘤对内分泌治疗的敏感性或避免耐药性。然而，联合用药的毒副作用和成本增加亟待解决。此外，是否所有患者都需要联合治疗尚不清楚。

ER 信号传导与促进不依赖配体的 ER 激活的各种生长因子途径相交。然而，目前的临床研究并未表明内分泌治疗联合吉非替尼、贝伐单抗等生长因子抑制剂可为绝经后ER+局部晚期或转移性乳腺癌患者带来额外的益处。

已显示 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活与内分泌治疗和曲妥珠单抗耐药有关。诊断时的突变状态可预测患者在辅助期或复发期可能受益于 PI3K 抑制剂，并预测转移的发生。 PI3K下游mTOR是一个更有希望的药物靶点。来曲唑与 mTOR 抑制剂依维莫司联合在新辅助阶段的累积益处已得到证实。仅在依维莫司患者中观察到磷酸化 S6 的显着下调，因此可能是 mTOR 抑制剂治疗的预测因子。

D1 通过细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 重新启动细胞周期，是 ER 转录靶点。最近的临床试验显示CDK4/6抑制剂的临床获益，ER状态是预测一线CDK4/6抑制剂获益的最有效标志物。

组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，是治疗 ER+ 乳腺癌的新药。根据治疗前后乳腺癌特异性HDAC酶表达水平和靶蛋白乙酰化酶水平对患者进行分层。

旧药的新用途

目前其他具有潜在抗肿瘤活性的药物如二甲双胍和他汀类药物正在尝试用于ER+乳腺癌的预防和治疗。二甲双胍的抗肿瘤活性机制目前尚不清楚，可能通过间接降低血浆胰岛素水平和抑制PI3K下游的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来实现。血浆胰岛素、肿瘤胰岛素受体表达、p-Akt和Ki67是肿瘤对二甲双胍治疗敏感性的潜在生物标志物。

最近的研究发现，抗 AI 细胞中的胆固醇生物合成途径稳步上调。流行病学资料显示，诊断时胆固醇生物合成途径高表达的ER+乳腺癌患者无复发生存期和无转移生存期较低。这表明胆固醇生物合成途径对内分泌治疗的反应具有预测作用。

二膦酸盐和地诺塞麦等抗骨吸收剂已在转移性乳腺癌患者中进行了临床研究。研究表明，辅助双膦酸盐可以降低骨转移的复发率，提高绝经后患者的生存率。骨转换标志物如骨吸收过程中释放的I型胶原羧基末端肽可预测骨转移复发的风险并监测抗骨吸收治疗的疗效。

目前用于内分泌治疗的预测性生物标志物

ER、PR和HER-2用于乳腺癌的分子分型和指导治疗。 ESR1 水平与治疗效果相关，并且在原发性病变中的低表达预示着对他莫昔芬的不良反应。 PR 的出现和表达水平与 AI 治疗失败的时间相关，表明其在 AI 治疗中的预测作用。 HER-2表达提示需要辅助内分泌治疗的患者预后较差，ER+HER2+患者对抗HER-2治疗的反应比ER-HER2+患者差。

多基因预测模型

使用个人基因组信息来预测治疗效果是个体化治疗的基本目标。目前的多基因预后模型，例如预测绝经后 ER+ 乳腺癌患者 10 年远处复发的风险。 , 以区分可能从无化疗或长期内分泌治疗中受益的低风险 ER+ 乳腺癌患者。虽然多基因模型目前可用于预测预后，但其对内分泌治疗反应的预测能力尚未得到验证。

准确的预测可能吗？

预后因素与预期的病程相关，而预测性生物标志物反映了对治疗的反应以及从该治疗中受益的可能性。某些生物标志物既是预测因素又是预后因素，例如 ER 表达和 HER-2 扩增。与传统临床试验相比，新辅助治疗可以更快地发现预测性生物标志物，如pCR和长期临床获益，但生存获益仅见于pCR的三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌患者。

此外，个体间变异性、肿瘤内异质性和分子异质性都是影响疗效和准确预测的因素。因此，在缺乏来自每个肿瘤自身特征的生物标志物的情况下，准确的预测是不可能的。

新辅助背景下内分泌治疗反应预测

内分泌治疗的效果通过治疗前后的标本活检来反映，指导后续的辅助内分泌治疗。在试验中，Ki67 被用作预测对内分泌治疗反应的标志物。最近的一项研究使用 4 基因标记来预测对新辅助来曲唑治疗的反应和预后。另外三项新辅助临床试验通过观察Ki67的持续变化，比较了CDK4/6抑制剂+AI和AI单药的效果。其他研究检查了转录水平的差异，以评估新辅助氟维司群的疗效。

内分泌治疗反应的长期监测

肿瘤活检可以在治疗前预测对治疗的反应，但不能动态预测对治疗的反应或新出现的耐药性，也不能反映肿瘤内部的异质性和重复性差。动态监测CTCs和药物敏感性可用于指导个体化治疗。

循环肿瘤细胞 (CTC)

CTC 计数是预后的独立预测因子，也是化疗和内分泌治疗效果的预测因子。 CTCs分子分型可以反映肿瘤异质性和治疗耐药性。但目前CTC捕获技术缺乏标准化、CTC分离困难、间充质恶性肿瘤无法检测CTC均限制了CTC的临床应用。

循环肿瘤DNA

与 CTC 相比，它在预测转移性乳腺癌患者的治疗反应方面更敏感。在未检测到 CTC 的患者中可检测到。 CTCs反映了肿瘤细胞在RNA、DNA和蛋白质表达水平上的整体信息，反映了基因水平和表观遗传学的变化。通过动态监测发现突变及其甲基化水平，指导治疗，监测治疗效果。

尽管 CTC 及其在乳腺癌中的临床意义尚未确定，但它们在指导个体化治疗中的作用已越来越多地得到文献的支持。

未来前景

我们应该根据每个患者不同阶段肿瘤细胞的突变状态和表达水平来指导治疗方案，动态监测可以更准确地识别受益人群。

结论

未来内分泌治疗效果预测工具将包含大量分子信息。建议将新辅助期肿瘤活检与后续液体活检相结合，指导个体化用药，检测药物疗效的持续性。

评论

使用CTC和预测治疗反应是未来的方向，这两项测试的标准化和稳定性需要进一步提高才能用于指导实践。

参考文献