本期分享2例晚期结肠癌三线及后线治疗病例（附病例点评）

基于中国首个抗肿瘤药物临床研究-研究[1]，其全文发表于国际顶级医学期刊《JAMA》，2018年9月，呋喹替尼作为我国首个独立药物上市。治疗晚期结直肠癌的靶向新药在中国正式获批上市，为晚期结直肠癌患者带来更多治疗选择。

本期分享了两例晚期结肠癌三线及后线治疗病例，特邀中国医学科学院北京协和医院白春梅教授做简要点评.

（以下病例仅为相关研究人员在临床研究过程中的简要说明，供医学专业人士科学交流和参考。个别病例通常不同，具体治疗方案和用药应根据个体情况而定。严格遵医嘱。）

【案例一】

案例提供者 |魏小伟，南京医科大学附属南京医院

基本情况

一般信息：患者女性，68 岁。

主诉：结肠癌手术后 4 年，肺转移 3 年。

病理：2018年乙状结肠癌根治术后病理：“乙状结肠”腺癌，中分化，癌组织侵犯浆膜下，侵犯神经组织，两个切口边缘未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/7），见3个癌结节。“吻合圈”显示肠壁组织，无癌复发。分期：。

实验室检查：CEA升高，5.81ng/ml。其余未发现异常；血常规、肝肾功能未见明显异常。

图1、肿瘤标志物检测（2019-02）

影像学检查：2019-02 PET/CT 提示双侧肺转移。

图2、胸部PET（2019-02）

图3、胸部CT（2019-02）

基因检测：KRAS G12V突变、突变、TP53突变、微卫星稳定性（MSS）、PD-L1检测未见阳性结果。

图4、PD-L1检测

诊断：1.乙状结肠腺癌（IV期）； 2. 双侧肺转移； 3. ECOG 评分：0 分

治疗后

第一阶段：一线治疗（2019-03至2019-09）

贝伐单抗联合方案（）康d1，氟尿嘧啶0.66g iv d1，3.96）化疗12个周期，患者可耐受。疗效评价PR。

图5、一线治疗评价PR

二期：一线维持治疗（2019-09至2019-11）

贝伐单抗单药抗卡培他滨 po Bid d1-14，q21d 维持化疗两个月后进展。

图6、一线维持治疗2个月后的PD

第三阶段：二线治疗（2019-11 至 2020-05）

贝伐单抗+奥沙利铂d1+雷替曲塞3mg d1，q14d； SBRT 用于局部病变。 PR用于疗效评价。

图7、二线放化疗后肺部病变缩小

2020-05-30 胸部CT显示肺部部分结节增大、增大。

图8、肺部出现新病灶，病情再次进展

第四阶段：三线治疗（2020-05至2020-06）

口服呋喹替尼5mg qd d1-21d，q4w，监测血压、尿蛋白、甲状腺功能等。1个周期后，肺结节部分稳定，部分病灶呈空泡样改变。

图9、呋喹替尼1个周期后疾病SD

图10、呋喹替尼1个周期后，

肿瘤标志物减少

不良反应：I级高血压、3级蛋白尿（24小时尿蛋白6.2g）。

调整给药方案：呋喹替尼4mg qd d1-21d，q4w。持续监测血压、尿蛋白、甲状腺功能等，定期复查病灶基本稳定，轻度蛋白尿，无明显不适，耐受性良好。

2021-07-13 胸部CT复查显示肺部病变进展。

图11、呋喹替尼治疗超过13个月的PFS

第 5 阶段：四线/后线呋喹替尼治疗（2021-07 至今）

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q3w + 4mg qd d1-21d，q4w，疗效评价 PR。

图12、联合减少肺部病变，疗效PR

图13、加用卡瑞利珠单抗，

升高的肿瘤标志物全部恢复正常

不良反应：I级高血压、I级蛋白尿、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能不全。

案例总结

患者有晚期结肠癌肺转移，在接受原发肿瘤切除、一线化疗、二线贝伐单抗靶向治疗后病情持续进展。呋喹替尼单药联合方案多线治疗后，累计PFS已达22个月，病情仍处于稳定状态，定期随访。服药过程中，患者5mg剂量耐受性较差，但减至4mg时耐受性良好，总体不良反应可控。

[案例2]

案例提供者 |华中科技大学附属协和医院刘洪丽金民

基本信息

一般信息：女性患者，55 岁。

主诉：结肠癌手术后 2 年和卵巢转移后 3 周。

病史：患者6年前因间歇性腹痛1个月入院，加重3小时。腹部CT示结肠肝曲壁增厚，降结肠扩张，少量盆腔积液；结肠镜活检：结肠腺癌。然后在2016-01-30，他接受了右结肠癌的根治性切除术。术后病理：（结肠）高中分化腺癌侵及肠壁全层，达到浆膜层，2/12转移肠系膜淋巴结。切除的两个末端阑尾和网膜未发现癌转移。病理诊断：右结肠癌（，R0，ⅢB期）。术后化疗12个周期。在4、8、第12个周期，患者病情稳定，肿瘤标志物正常。后来2018-06门诊CT复查，发现左侧附件有一巨大混合密度肿块，大小约38mm×52mm，边界不规则，中度强化，考虑转移。然后在2018-07-06进行了腹部探查+全子宫切除+双附件切除术。

影像检查：

图14、盆腔CT示卵巢寡转移（2018-06-26）

既往史/家族史：无特殊。

体格检查：PS 1分。

病理检查：

2018-07卵巢病理结果：（左侧卵巢）腺癌，结合病史和免疫表型，符合结肠癌卵巢转移，癌组织侵犯输卵管左侧菌毛。免疫组化染色显示肿瘤细胞：CK20（+）、CK7（-）、（+）、CDX2（+）、PAX8（-）。2.慢性宫颈炎；3.（右）输卵管系膜胚胎残留囊肿;4.（右）卵巢囊性卵泡

术中发现腹膜多处粟粒结节，腹膜病变活检示：转移性腺癌。

诊断：右结肠癌术后Ⅳ期（左卵巢、腹膜）

治疗后

第一阶段：一线治疗（2018-07至2019-04）

2018-07 至 2018-09 2个周期化疗，第二周期奥沙利铂过敏和卡培他滨不耐受。 2018-09至2018-11共4个周期的CPT-11化疗。

图15、术后化疗分期评价SD

2018-12-2019-04 4周期S-1口服单药化疗，病灶缓慢增大。

图16、现阶段疗效评价PD

补充试验2018.7 左侧附件标本基因分子状态：KRAS突变，NRAS/BRAF野生型；免疫组化：pMMR、HER2 (-)。

第二阶段：二线治疗（2019-05至2019-11）

2019-05至2019-09给予 + CPT-11+ 6个周期的雷替曲塞化疗，疗效评价SD。

2019-11 增强 CT：弥漫性腹膜增厚；左侧盆腔病变2.4 cm×3.5 cm，与左侧膀胱后壁分界不清，比以前大。功效评价PD。

图17、增强盆腔CT显示病灶扩大及病情进展（2019-11）

第三阶段：三线治疗（2019-11至2020-09）

呋喹替尼5mg qd，口服3周后停药1周为一个疗程。共10个疗程。

图18、呋喹替尼给药期间盆腔病变先缩小后缓慢增大，月

不良反应：1°高血压。口服降压药后血压控制良好，未发生严重不良反应。

第四阶段：四线治疗（2020-10 至 2021-04）

口服TAS-102 4个周期后，病情再次恶化。

图19、课程进展（2021-04）

第5阶段：五线治疗（2021-04至2021-04至2021-07）

2021-04至2021-07 q3w，4个周期治疗后复查显示疾病进展，PS评分2分，未再次回院。于 2021-10 年去世。

案例总结

病例为右结肠癌手术后KRAS突变，pMMR的中老年妇女。术后2年开始出现腹膜，卵巢、膈、膀胱等多处远处转移，化疗敏感性、耐受性、依从性差。五线治疗前后，呋喹替尼三线治疗期间的PFS较长，达到11个月，患者总体耐受性和依从性良好。

专家意见

根据研究结果，呋喹替尼于2018年9月在我国获批上市。在临床实践中，无论是临床试验[1]还是现实世界研究[2]均表明，呋喹替尼可显着延长生存期和疾病三线结直肠癌患者的控制时间。呋喹替尼可选择性抑制1/2/3的靶点，2019年《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》推荐为三线治疗的标准方案，1A证据级别最高，Ⅰ类。病例1，呋喹替尼单药序贯联合免疫，迄今为止，PFS长达22个月+，为该患者带来生存期的延长。在病例2中，患者在五线治疗前后的三线呋喹替尼单药治疗中也实现了11个月的PFS。呋喹替尼是目前结直肠癌三线及后线治疗的首选方案之一，在联合方案探索中也显示出广阔的应用前景。

在靶向免疫联合治疗方面，呋喹替尼近年来也开展了一些研究，如2021年ASCO年会公布的Ib期数据[3]、44例意向治疗（ITT）在结直肠癌患者中，呋喹替尼和信迪利单抗的双药联用达到了 22.7% 的客观缓解率（ORR）和 86.4% 的疾病控制率（DCR），中位数PFS 为 5.6 个月，中位总生存期 (OS) 为 11.8 个月。在 22 个 RP2D 队列中，ORR 为 27.3%，DCR 为 95.5%，中位 PFS 为 6.9 个月。未来，我们期待这一联合疗法的II/III期临床研究结果的公布，或更多mCRC患者后线治疗的头对头研究，例如比较现行标准三线治疗方案——呋喹替尼单药对比呋喹替尼

参考文献

[1] 金立, 秦S, 许荣华, 等。与上的对比：[J]．贾马, 2018, 319(24):2486.

[2] 宋，Y. 等人。真正的 for with 。和 13, 6199–6205 (2021).

P-AYT-- 2024 年 4 月

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