贝伐单抗联合化疗一线治疗生存获益的III期临床研究

在过去的 10 年里，晚期结直肠癌的治疗取得了长足的进步。新一代细胞毒药物和靶向治疗药物的出现，将转移性结直肠癌的生存时间延长至30个月。值得注意的是，在生物制剂被引入治疗转移性结直肠癌之前，许多III期临床研究的结果显示平均生存时间

背景

许多抗 VEGF 药物的大型 III 期临床研究评估了贝伐单抗联合化疗的疗效。是第一个证明贝伐单抗联合化疗作为一线治疗的生存获益的 III 期研究（20.3 v 15.6 个月；[HR]，0.66； P<.001）。

评估贝伐单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案的疗效 (, )，添加贝伐单抗可改善 PFS (9.4 v 8 个月；[HR], 0.83；P= .002 3），但 OS 和 RR 没有达到统计学意义（OS；21.3 v 19.9 个月；RR；47% v 49% 研究人员解释结果是因为试验设计的治疗时间仅为 48 周，贝伐单抗组患者直到疾病进展才接受治疗，奥沙利铂剂量的累积神经毒性限制了贝伐单抗维持治疗的使用，治疗持续时间降低了其潜在的治疗益处。也有研究表明，贝伐单抗的疗效与药物暴露时间有关，因此建议跨线使用。

AVEX 和试验已经证明贝伐单抗与单药氟尿嘧啶或三药化疗方案联合使用的安全性和有效性。回顾性分析表明，贝伐单抗的疗效与 KRAS 突变状态无关。主要不良反应为高血压、血栓栓塞、出血、蛋白尿和胃肠道穿孔，但严重不良事件发生率极低。

抗 EGFR 抗体西妥昔单抗和帕尼单抗是最近被证明可用于治疗转移性结直肠癌的两种 EGFR 单克隆抗体。早期的研究低估了药物的功效，因为它们没有筛查 RAS 突变状态。回顾性分析表明，KRAS 突变可导致对抗 EGFR 药物的原发性耐药，从而将这些药物的适用人群限制为 KRAS 野生型患者。KRAS外显子2（密码子12、13）突变首先在约40%的转移性结直肠癌患者中发现，随后在约10%的患者中发现外显子3（密码子59、@）。>61）、4(密码子 117、146） 和 15% 的 NRAS 突变患者也没有从抗 EGFR 药物治疗中受益。

试验评价方案联合西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌，入组1198例患者，后期分析数据排除了KRAS外显子2突变患者。结果显示，与单独化疗相比，联合西妥昔单抗 显着改善 RR (57% v 40%)、PFS (9.9 v 8.4 个月)、OS (23. 5 v 20 个月；HR，0.80；P<.001)。III 期试验评估了帕尼单抗联合治疗的疗效，结果相似。两项试验均证实 RAS 野生型患者可从抗-EGFR治疗。因此，抗EGFR单克隆抗体治疗前应进行RAS突变检测。在COIN III期临床研究中，西妥昔单抗联合用药并未延长患者的 PFS 和 OS。根据时间，NCCN 指南不推荐西妥昔单抗和 Cape 联合基于西他滨的化疗方案。

通过研究，FDA已批准西妥昔单抗和帕尼单抗用于一线转移性结直肠癌的治疗。主要不良反应为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎和输液反应。

抗 VEGF 和抗 EGFR 联合治疗 2 和研究表明贝伐单抗加西妥昔单抗或贝伐单抗加帕尼单抗没有改善。因此，目前不推荐抗VEGF和抗EGFR的联合用药。

结直肠癌生物标志物目前没有抗 VEGF 功效的预测标志物。RAS突变状态与EGFR单克隆抗体疗效的预​​测相关，KRAS野生型患者可能会从治疗中获益。BRAF 是预后不良和患者平均存活时间的标志物

如何制定转移性结直肠癌患者的一线治疗方案 晚期结直肠癌的治疗应与化疗和生物制剂相结合。以伊立替康和奥沙利铂为基础的化疗方案疗效相似，但不良反应不同。伊立替康更容易引起脱发和胃肠道反应，而奥沙利铂更容易产生神经毒性。对于一线治疗，美国首选氟尿嘧啶和奥沙利铂，而欧洲首选伊立替康。

贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗均可与化疗联合治疗转移性结直肠癌，对RAS野生型患者同样有效。根据现有证据，贝伐单抗可与氟尿嘧啶单药、双药或三药联合使用，而EGFR mAb只能与双药化疗方案联合使用。对于预后较差的BRAF突变患者，可以联合使用贝伐单抗，目前没有证据支持联合EGFR抗体。对于不能从EGFR抗体治疗中获益的右结肠、HER2过表达或扩增以及突变的患者，可以考虑联合贝伐单抗治疗。一线治疗的选择应综合考虑疗效、毒性、体能状态、

编者评论：本文回顾了三种已上市用于治疗结直肠癌的生物制剂。通过对文献的总结和分析，指出了贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗的优势。并为转移性结直肠癌患者一线治疗的选择提出了思路。2017 年 NCCN 指南更新也肯定了抗 VEGF 和抗 EGFR 在治疗中的作用。随着二代测序技术的成熟和完善，通过检测基因状态，除了药物选择和疗效预测外，还可以预测不良反应。免疫疗法（，）的出现，也可能为晚期患者的治疗带来更大的飞跃。