PD-1抑制剂联合立体定向放疗与免疫治疗联合应用的优势

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是预后最差的肿瘤之一，5年生存率约为5%-10%。复发性高级别胶质瘤（尤其是 GBM）的治疗选择有限，目前没有显着提高生存率的治疗选择。因此，迫切需要研究新的治疗策略。免疫检查点抑制剂对复发性 GBM 的疗效有限。一项 III 期临床研究 (143, ) 比较了 PD-1 抑制剂纳武单抗 () 和贝伐单抗 () 在同步放化疗后首次复发的 GBM 患者中的疗效。这些患者的总生存期没有改善。首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗中心张军平

临床前研究发现，适当强度的大分割放疗与免疫治疗具有协同作用，可增强对肿瘤细胞的免疫作用。曾等人。发现 PD-1 抑制剂联合立体定向放射治疗 (10 Gy) 在小鼠原位 GBM 模型中产生了有效且持久的抗肿瘤作用，并且与单独使用任何一种治疗相比，存活率增加了一倍。联合治疗后，小鼠脑和脊髓中调节性T细胞（ ）比例增加，肿瘤浸润性细胞毒性T细胞（CD8+/IFN-γ+/TNF-α+）增加。此外，异常的肿瘤血管增殖（部分由 VEGF 引起）可能通过刺激免疫抑制细胞（肿瘤相关巨噬细胞）和抑制抗肿瘤淋巴细胞来促进免疫抑制微环境的形成。循环中的VEGF通过影响免疫细胞的增殖、分化和正常功能，对机体免疫系统产生全身作用。 VEGF水平升高可抑制树突状细胞前体的成熟，促进其增殖并增加其在外周血中的水平。上述作用与T细胞的免疫抑制有关。已在多种肿瘤模型中发现抗 VEGF 疗法与免疫疗法相结合的优势。在动物模型中，联合治疗增加了肿瘤浸润性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，减少了负性共刺激分子 PD-1 和 CTL -4 减少并延缓了肿瘤的生长。

??等人进行了一项前瞻性研究，使用贝伐单抗联合大分割立体定向放射治疗 (SRT) 治疗既往放疗复发的高级别胶质瘤。共有 25 名复发 HGG 患者接受（30Gy/5f）联合贝伐单抗（10 mg/kg）。这种治疗比使用贝伐单抗治疗复发性 HGG 的其他方案更有效。复发性GBM患者的总体缓解率为50%，中位生存时间为12.5个月。

本研究报告了免疫检查点抑制剂联合贝伐单抗治疗复发性HGG的I期临床试验结果，并评估了该疗法的疗效和安全性。

方法

本研究是2015年至2019年在美国癌症中心治疗的高级胶水肿瘤患者的单臂、开放标签I期临床研究()。患者纳入标准为：≥18岁，复发性WHO III级或IV级胶质瘤（间变性少突胶质瘤除外）；增强肿瘤（靶病灶）最大直径≤3.@ >5cm；在既往一线治疗中接受过标准剂量放疗（≥54 Gy）和替莫唑胺化疗；既往放疗结束后至少6个月（照射野新肿瘤的放疗除外）； KPS评分≥70。排除标准包括：肿瘤复发3次以上；接受了复发性肿瘤的再放疗；脑干和/或视交叉5毫米内复发；软脑膜播散；活动性自身免疫性疾病；当天发生前30例胃肠道出血或任何≥3级出血性不良事件。

研究方案如图 1 所示。总剂量为 30Gy，从第 1 天开始持续 5 天。贝伐单抗 10 mg/kg 每 2 周； /，每 3 周（每前 3 名患者和随后的每名患者）。患者继续使用贝伐单抗和派姆单抗，直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或自愿撤回知情同意。这两种药物不需减量，毒性严重时可停药，待毒性缓解后继续用药。

图 1：研究方案（B：贝伐单抗；P：派姆单抗单克隆抗体；：大分割立体定向放射治疗）

？ ? 在治疗期间持续监测患者的治疗相关不良事件 ( ) 并根据 4.0 进行分级。每 6 周（±7 天）进行一次对比增强 MRI，并使用 RANO 标准评估肿瘤进展。为了减少可能有效治疗过早停止的可能性，疑似放射学进展的患者可能会继续接受治疗，直到大约 8 周后重复 MRI 确认肿瘤进展。此时疑似肿瘤进展的时间将作为最终的肿瘤进展时间。

？ 对于有肿瘤标本的患者，通过免疫组织化学检测PD-L1的表达。 PD-L1 阳性定义为≥1% 的肿瘤细胞膜染色。如果对复发性肿瘤进行了手术治疗，则对原发性和继发性手术样品进行免疫组织化学染色。此外，本研究还获得了部分患者的肿瘤MGMT启动子甲基化和IDH突变，以及肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星状态。

本研究的主要终点是确定贝伐单抗和派姆单抗联合治疗复发性高级别胶质瘤患者的安全性，并探索 II 期临床研究的推荐剂量。次要终点为客观缓解率，探索性终点为PFS和OS。

结果

本研究共纳入 32 名患者。 8 名患者之前接受过贝伐单抗治疗（贝伐单抗耐药组）并出现肿瘤进展。其他 24 名患者未接受贝伐单抗治疗（贝伐单抗初治组）。在未接受贝伐单抗治疗的患者中，1 名患者曾接受过纳武单抗治疗。所有患者在研究截止时停止治疗。其中肿瘤进展21例（65.6%），自发退出组5例（15.6%），其他与治疗无关的内科问题5例（1 5.6 例）%），1 例肿瘤相关毒性（3.@>2%）。贝伐单抗初治组和耐药组的中位治疗时间分别为5.7个月和4.9个月。中位随访时间分别为 3.@>7 个月和 3.@>1 个月。

？ ? 在剂量探索阶段，3名患者的派姆单抗剂量为/次，其他3名患者的派姆单抗剂量为/次。在 6 周的观察期内，未观察到剂量限制性毒性。因此，随后的患者每次都接受派姆单抗治疗。最常见的是蛋白尿、ALT升高、疲劳和高血压。共有12例患者出现3级，最常见的是高血压（5例）、血栓栓塞（3例）、AST升高、意识模糊、胰腺炎和精神障碍各1例。本研究中没有 4/5 级 TRAE。一名患者因无症状 AST 升高而停止治疗（3 级）。研究中未观察到再放射后出现症状性放射坏死。在贝伐单抗初治组中，8 名患者在入组时接受了皮质类固醇治疗，6 名患者在治疗期间能够停止使用皮质类固醇，并且没有出现神经功能缺损。在贝伐单抗耐药组中，2 名患者在入组时接受了皮质类固醇治疗，并且在治疗开始后停用了皮质类固醇。由于不良免疫反应，另外两名患者需要皮质类固醇治疗。然而，由于治疗期间接受类固醇的患者数量较少，无法评估类固醇对疗效的影响。

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图 2：贝伐单抗初治组和贝伐单抗耐药组患者的无进展生存期

贝伐单抗初治组和贝伐单抗耐药组的客观缓解率分别为 83% (95%CI: 63~93.5@)。 > 和 62.5% (95%CI: 24.5~93.8@>3.5@>。疾病控制率为 100% (95%CI: 85.8-100） 和 75% (95% CI: 34.9-96.8）。中位反应持续时间为 8.@,分别 >44(3.8@>4-23.8@>6）月和 5.83(2.9-18.@>3）月. 贝伐单抗初治组和贝伐单抗耐药组的中位 PFS 分别为 7.92 个月和 6.54 个月（图 2）。中位 OS 分别为 1< @3.45 个月和 9.3 个月（图3）。在贝伐单抗初治组中，PFS 在 6 个月和 12 个月时分别为 66.）。@>7% 和29.2%。6 个月和 12 个月 OS 分别为 93.8@>7% 和 58.@>3%。6 个月和 12 个月 OS 分别为 87.5% 和 25%，分别。

图 3：贝伐单抗初治和贝伐单抗耐药患者的总生存期

26 名患者中有 6 名 (23%) 检测到 PD-L1 阳性表达水平（肿瘤细胞或肿瘤微环境）。一名患者在复发肿瘤样本中 PD-L1 表达水平≥10%，初次手术时肿瘤样本中 PD-L1 表达水平≥1%。由于PD-L1阳性表达数量较少，无法进行PD-L1表达与其他因素之间的统计分析。共有 16 名患者的 TMB 数据可用，只有 1 名 TMB 高（118/MB）。该患者为 在 耐药组中，开始治疗后 3 周出现疾病进展。

讨论与结论

复发性高级别胶质瘤的治疗非常具有挑战性。在传统治疗（二次手术、放疗和化疗）之上结合新的治疗方法并没有产生实质性的结果。这项规模较小的 1 期研究使用派姆单抗联合贝伐单抗，单克隆抗体治疗复发 HGG 的疗效和安全性令人鼓舞。

该方案安全性好，达到了研究的主要终点。与之前使用派姆单抗和贝伐单抗的研究相比，没有额外的毒性或治疗相关的神经症状。作者推测贝伐单抗可能会减轻一些不良反应，但需要进一步的研究来支持它。

该方案对复发性HGG效果显着，但样本量小，入组患者存在一定程度的异质性。在贝伐单抗初治组中，总体客观缓解率为 83%，中位 OS 为 13.@>45 个月。在之前的研究中，在接受 单药治疗的复发性 GBM（以前是贝伐单抗-naïve）中， 单药治疗的客观缓解率为 7.8%，中位 OS 为 9.8。另一项 II 期临床研究比较了单独使用派姆单抗和派姆单抗联合贝伐单抗治疗之前未接受贝伐单抗治疗的复发性 GBM 患者的疗效。中位 OS 分别为 8.@>78 个月和 10.26 个月。 RTOG 1205 研究比较了贝伐单抗联合贝伐单抗治疗复发性 GBM 的疗效。本研究放疗方案为35Gy/10f。虽然最终的研究结果尚未公布，但作者报告称，除了贝伐单抗外接受治疗的患者的中位 OS 为 10.1 个月，这与单独使用贝伐单抗没有显着差异。

总之，帕博利珠单抗和贝伐珠单抗联合用药在 HGG 复发患者中是安全且耐受性良好的。通过与派姆单抗联合使用，可以提高贝伐单抗联合治疗对上述患者的治疗效果。后续研究应进一步确定上述治疗方案的最佳组合方案、治疗顺序和剂量强度，以提高该方案的疗效。

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参考：S 等人。 re- with 和 in with high- ：从一个我。 -。 2021:23(4), 677-686

评审学校：张俊平

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