2017版肝癌靶点药物治疗应运而生

简介

肝癌是我国常见的恶性肿瘤。 2017年版国家癌症中心公布数据显示，2013年我国肝癌新发病例3例6.2万人，发病率居全国第三；肝癌死亡人数达到31.6万人，排名第二。

肝细胞癌（HCC）起病隐匿，清晨症状不明显，多数人就诊时已失去手术机会。无论是手术、介入治疗还是化疗，其对肝癌的治疗效果仍然不是很好。满意，肝癌的5年生存率仍然很低。

随着科技的发展，治疗HCC的靶向药物应运而生。目前肝癌的靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR）抑制药、血管内皮生长因子受体（α）拮抗剂、多激酶抑制剂、PI3K/Akt/mTOR信号通路、肝细胞生长因子受体（Met）抑制剂、TGFβ受体抑制剂等。

表皮生长因子受体 (EGFR)

厄洛替尼()

在细胞内ATP结合位点与三磷酸腺苷竞争性结合，阻断其酪氨酸激酶活性，达到治疗目的。目前有研究表明+联合用药效果优于单药，但不可忽视包括胃肠道出血在内的不良反应以及不适合晚期HCC患者的阴性结果。

西妥昔单抗()

通过抑制酪氨酸激酶与EGFR结合，阻断细胞内信号转导通路来杀伤肿瘤。

一些研究表明，铂类和嘧啶类抗代谢物联合用于不同组合治疗 HCC 的可行性。但从OS和TTP的角度来看，目前使用的是铂类和嘧啶类抗代谢物的联合用药。与铂+嘧啶类抗代谢药相比无显着差异，添加可能带来相关不良反应。从现阶段来看，不需要添加铂和抗代谢物。

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（）

抗肿瘤血管生成已成为肿瘤领域的研究热点。其中以VEGF/为靶点的药物最多，可分为多靶点酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/mAbs、内皮抑素。多靶点酪氨酸激酶抑制剂是最活跃和最受关注的领域之一。

多靶点酪氨酸酶抑制剂

1.索拉非尼()

索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，可通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长；通过抑制肿瘤血管生成间接抑制肿瘤细胞生长，被FDA批准用于治疗晚期原发性肝癌的一线治疗。

2.瑞戈非尼()

瑞戈非尼可阻断~3、β、成纤维细胞生长因子受体1、受体酪氨酸氨基酸激酶、c-Raf等相应靶点发挥作用。

3.乐伐替尼()

它是一种口服酪氨酸多激酶抑制剂，作用于 ~3、成纤维细胞生长因子受体 1 至 3、RET、Kit 和受体。乐伐替尼堪称肝癌新药中最耀眼的明星：

从2017年ASCO会议上公布该药在肝癌治疗成功，到最近ASCO发表后在《柳叶刀》上发表，根据该药临床试验的详细数据，其客观缓解率为是索拉非尼的3倍以上（40.6% VS 12.4%），无进展生存时间高于索拉非尼。与HCC患者相比，中国肝癌患者总生存期增加1倍（7.3个月VS3.6个月），中国肝癌患者总生存期增加5个月（15月 VS 10.@ >2 个月）。

秦树奎教授在2017年9月中国最权威的全国临床肿瘤学会议上介绍了乐伐替尼与索拉非尼在中国患者中的临床数据：乐伐替尼组中位总生存期高达15个月，而索拉非尼组组仅10.2个月，全面改善4.8个月，达到统计学显着性（P=0.）。

4.舒尼替尼()

舒尼替尼可抑制VEGF-R1、VEGF-R2和VEGF-R3以及-β，KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性通过特异性阻断这些信号通路达到抗肿瘤作用。舒尼替尼与索拉非尼的作用机制相似，但与舒尼替尼相比，索拉非尼对RAF通道有明显的抑制作用。

5.()

可以选择性地作用于 FGF-2 和 VEGF 信号通路，同时抑制肝细胞癌小鼠模型中的肿瘤生长和血管生成。 I期和II期临床试验均证实了治疗肝癌的安全性和有效性。

6.()

选择性抑制大多数和 .一项利尼尼布和索拉非尼治疗晚期肝癌的安全性和有效性对比研究表明，利尼尼布对肝癌的敏感性高于索拉非尼，而利尼尼布对索拉非尼的敏感性高于索拉非尼。显着延缓肿瘤进展，延长疾病无进展生存期，提高客观缓解率，但未显着改善 OS。

血管内皮生长因子受体()拮抗剂

1.阿西替尼()

是一种多激酶抑制剂，可作用于（1-3型）、血小板衍生生长因子受体（）β和c-Kit，并能阻断VEGF介导的内皮细胞增殖以控制肿瘤生长。

2.阿帕替尼()

甲磺酸阿帕替尼可高选择性竞争细胞内-2 ATP结合位点，阻断下游，以高效低毒着称，是全球首个晚期胃癌抗血管生成药物。

由秦发起的一项阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌的 II 期研究和一项索拉非尼与安慰剂在亚洲多中心治疗原发性肝癌的 III 期临床研究由 et al. 报道。测试结果显示在 TTP 和 OS 方面优势明显。阿帕替尼的 III 期试验正在进行中。

3.西地尼布(,)

一种高效的VEGF受体酪氨酸酶抑制剂，可作用于（1～3)类型和功能。

血管内皮生长因子/单克隆抗体

1.雷莫芦单抗()

阻断及其下游相关通路达到促进肿瘤细胞凋亡的目的。

2.贝伐单抗()

贝伐单抗是第一个获得 FDA 批准用于临床的药物。抗血管生成药物，是针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体，可通过与VEGF结合阻止VEGF结合，抑制血管内皮细胞的增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。研究表明，贝伐单抗单用或联合化疗或其他靶向药物对肝癌的治疗有显着疗效。

内皮抑素

重组人内皮抑素可特异性作用于微血管内皮细胞可抑制其增殖并促进细胞凋亡。中国学者姚红亮等人进行的一项临床研究。表明内毒素联合TACE治疗原发性肝癌可提高疾病控制率，不良反应轻微，对改善患者OS具有一定意义。

针对PI3K/Akt/mTOR信号通路

依维莫司()是mTOR的选择性抑制剂，mTOR是一种关键的丝氨酸-苏氨酸激酶，与细胞内固有蛋白结合形成抑制复合物，通过干扰细胞周期和血管生成达到抗肿瘤作用。

然而，目前的临床试验结果表明，对晚期HCC患者的治疗效果不佳。其作为二线药物治疗的临床价值有待进一步探讨。

肝细胞生长因子受体（Met）抑制剂

()

独立的 ATP 的竞争性受体拮抗剂，可与 Met 特异性结合，使其构象失活，产生抗肿瘤作用。一项以中位 TTP 为终点的 II 期试验证明了其有效性。

卡博替尼()

是一种多激酶抑制剂，可阻断 Met、-2 和 RET。作为二线药物治疗晚期HCC患者的III期临床试验已经完成，预计近期将公布结果。

TGFβ受体抑制剂

TGFβ在肝病中的变异已被证实与肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和HCC密切相关。()作为TGFβ的特异性抑制剂，可实现其抗-通过特异性抑制HCC的生长和迁移达到肿瘤目的。

()作为TGFβ的特异性抑制剂，通过特异性抑制HCC的生长和迁移达到其抗肿瘤目的。

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