EGFR突变晚期非小细胞肺癌的获得性耐药机制

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑召开。 ESMO年会是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，享誉全球。今年ESMO年会的主题是“关心”。靶向治疗作为晚期非小细胞肺癌的重要治疗模式，在今年的ESMO会议上也收到了大量的研究报告。随着第三代EGFR TKI奥希替尼在临床上的广泛应用，探索奥希替尼的耐药机制以准确克服耐药性成为当前的研究热点。美国MD 教授在研究现场报告了接受奥希替尼治疗的EGFR突变患者的耐药机制。

背景

大部分患者在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，约50%的耐药患者出现EGFR突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可高效选择性地作用于EGFR敏感和耐药突变，具有中枢神经系统活性。在一项 III 期研究中，在一线 EGFR-TKI 治疗后出现肿瘤进展和突变的晚期患者中，与铂类培美曲塞联合治疗相比，奥希替尼可显着延长无病生存期 (PFS)。 ) 并提高客观响应率 (ORR)。本研究分析了本研究中奥希替尼治疗EGFR突变晚期肿瘤进展患者的基因谱，重点探讨奥希替尼耐药的获得性耐药突变机制。

目前，部分研究报道了奥希替尼在二线及以上治疗中的耐药机制，但均为小样本研究，组织和血浆样本结果参差不齐。既往研究报道，约42%-68%的奥希替尼二线及以上治疗患者会出现突变丢失，这往往伴随着一系列其他耐药机制。此外，在同一患者中还检测到不同的耐药机制，最常见的包括伴随 MET 基因扩增的 EGFR 突变。其他耐药机制包括但不限于EGFR获得性突变以外的其他罕见突变，以及EGFR、HER2、KRAS、基因扩增等。

方法

随机 III 期研究纳入了在一线 EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性疾病患者；记录的 EGFR 敏感突变；一线EGFR-TKI治疗后经中心实验室证实的组织样本突变；在基线和肿瘤进展或治疗终止时收集血浆样品。本次耐药分析的目的是在分析试验中探讨肿瘤进展或停止使用奥希替尼治疗的患者获得性耐药的机制。

该研究包括在基线血浆水平可检测到 EGFR 致敏突变 ( / ) 和/或突变的患者，使用 NGS 检测平台 360（包括 73 个基因）在基线和检测时检测配对血浆样本肿瘤进展/治疗中断。共有 113 名患者具有有效的配对 NGS 数据，其中奥希替尼组 83 名（83/279，30%）和铂类培美曲塞组 30 名（30/140，21%）。血浆 NGS 分析侧重于探索可检测的基因组突变。非遗传耐药机制，包括小细胞肺癌 (SCLC) 转化和蛋白质表达改变，不在本研究范围内；此外，在血浆检测中基因扩增常常被低估。两组血浆检测分布如下图所示。

结果

临床试验中所有患者的肿瘤组织中 EGFR 突变均呈阳性。少数患者血浆中未检测到突变，可能反映血浆和组织NGS的敏感性不同。

迷路

突变丢失是指在基线时在血浆中检测到的突变，而不是在肿瘤进展和/或治疗中断时检测到的突变。在本研究中，49% 的患者发生突变丢失，这一发现与之前的研究一致（范围：42%–68%）。突变丢失在 vs 突变患者中更为常见，分别为 83% 和 14%。此外，突变的消失往往伴随着其他抗性机制的出现。

获得性耐药突变

在 21% 的患者中检测到 EGFR 获得性突变，这是最常见的 (10/73 [14%])。在这些有突变的患者中，有突变的患者比例略高，分别为 63% 和 36%。当存在突变时，都是顺式突变。 EGFR 获得性突变的患者在肿瘤进展和/或停止治疗后保留突变。大约 19% 的患者在肿瘤进展和/或停止治疗时出现 MET 扩增，其中 7% 的患者同时存在 EGFR 突变； 1% 同时存在 EGFR 突变和 HER2 扩增。在 MET 扩增的患者中，突变丢失 (43%) 和突变保留 (57%) 在肿瘤进展和/或治疗中断时几乎相等。 HER2扩增（5%）可与EGFR突变+突变+扩增（1%）、EGFR突变+MET扩增（1%）、扩增（1%）共存。在 3% 的患者中检测到癌基因融合，并伴有 EGFR 突变（1%）或 MET 扩增（1%）。同时，还检测到有 MET 扩增或融合的 BRAF 突变患者，均伴有 EGFR 突变。

12% 的患者发生细胞周期遗传改变，包括 MET 扩增 (5%)、HER2+ 扩增 (3%)、MET 扩增 + EGFR 突变 (1%) 和 MET 扩增 + 突变 + BRAF 突变 (1%)。

研究人员还探讨了奥希替尼治疗的 PFS 与其耐药机制之间的关系。结果表明，奥希替尼的耐药机制存在异质性，每种机制的样本数量较少。与保留者相比，突变失败者的中位 PFS 相对较短，5.54 个月（95% CI 4.14, 9.69) vs 5.14, < @9.69) @7.06 个月（95% CI 5.62, 10.97).

总结

在研究中，奥希替尼的耐药机制有不同模式的组合，这与之前的报道一致。耐药机制包括相应靶向药物的一些变化，对后续治疗方案的选择具有重要的临床意义。最常见的耐药机制是EGFR获得性突变和MET扩增。其中，EGFR 突变是最常见的 EGFR 获得性突变，在 19%（14/73) 名患者中检测到不止一种耐药相关改变。大约一半的患者发生突变丢失。探索奥希替尼） 耐药的新机制及相应治疗策略的研究正在进行中。