吉非替尼由于化疗 肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结

抗血管生成是肺癌治疗中不可缺少的一部分。抗血管生成药物可见于肺癌的一线、二线及以上。本文简要总结了肺癌抗血管药物的使用方法和重要研究。

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非小细胞肺癌

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贝伐单抗

贝伐单抗只能用于非鳞状细胞癌患者，因为肺鳞状细胞癌会导致致命的大量出血。本研究中贝伐单抗在术后辅助治疗中的阴性结果不支持其在辅助方案中的应用。

，辅助化疗±贝伐单抗切除术的 3 期研究：1501 名 IB 期（≥ 4 cm）至 IIIA 期患者随机接受辅助化疗（n = 749） 或化疗 + 贝伐单抗）治疗（ n = 752）.两组OS均未达到85.8个月,HR0.99,P=0.90.联合3级以上组毒性发生率较高，分别为67%和83%。

在晚期突变阴性患者中，贝伐克联合化疗可提高患者生存率。常见的方案有：

紫杉醇 200 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐克 15 mg/kg Q21d

ECOG 4599，紫杉醇-卡铂加贝伐单抗：878 名复发或 IIIB/IV 期患者随机接受紫杉醇+卡铂+（n = 434） 或紫杉醇+卡铂（n = 444）@ >治疗。化疗 6 个周期， 每 3 周一次，直至疾病进展。

主要研究终点是 OS。中位 OS 为 12. 与 10.，HR 0.79，P = 0.003；中位 PFS 6.2 月对比 4.5 月，HR 0.66，P<0.001； ORR 35% 与 15%，P<0.001。临床显着出血的发生率 4.4% vs 0.7%。

顺铂 80 mg/m2+吉西他滨 1250 mg/m2+贝伐克 7.5 mg/kg

，顺铂+吉西他滨+贝伐克一线治疗非鳞状细胞癌患者的III期研究：患者随机接受顺铂80 mg/m2 +吉西他滨1250 mg/m2 +贝伐克7.5 mg/ kg, 顺铂 80 mg/m2 + 吉西他滨 1250 mg/m2 + 15 mg/kg 或顺铂 80 mg/m2 + 吉西他滨 1250 mg/m2 + 安慰剂 Q21d 6 个周期，随后使用 或安慰剂直至进展。

主要研究终点从 OS 修改为 PFS。与安慰剂相比，低剂量贝伐克组的 PFS HR 为 0.75，高剂量贝伐克组为 0.82，PFS 为 6.7 个月，< @k11@，分别是 >5 月和 6.1 月。 ORR 为 20.1%、34.1% 和 30.4%。 3 级或更高级别的不良事件相似，3 级或更高级别的肺出血 ≤ 1.5%。

培美曲塞 500 mg/m2+卡铂 AUC 6+贝伐克 15 mg/kg Q21d

，培美曲塞 + 卡铂 + 后继培美曲塞 + 维持与紫杉醇 + 卡铂 + 随后 维持在 IIIB/IV 期非鳞状细胞的 III 期研究：939 名患者随机接受培美曲塞 500 mg/m2（n = 472） 或紫杉醇 200 mg/m2 (n = 467）) 联合卡铂 AUC 6 + 15 mg/kg Q3W 4 个周期，然后是培美曲塞 + 或 维持。

主要研究终点是 OS。中位 OS 12.6 月对比 13.4 月，HR 1.00，P = 0.949； PFS 6.0 月 vs.5.6 月，HR 0.83，P = 0.012； ORR 34.1% 对比 33.0%，DCR 65.9% 对比 69.8%。

组有更多的 3-4 级贫血（14.5% vs.2.7%）、血小板减少症（23.3% vs.5.6% ) 和疲劳 (10.9% vs 5.0%)，组中更多的中性粒细胞减少 (40.6% vs 25.8%)，发热脱发 ( 4.1% vs.1.4%）、感觉神经病变（4.1% vs. 0%）和脱发（36.8% vs.6.6%)。

顺铂 75 mg/m2 + 培美曲塞 500 mg/m2 7.5 mg/kg Q21d

，培美曲塞+顺铂+一线治疗后±培美曲塞维持治疗的III期研究：376名晚期非鳞状细胞癌患者接受了一线.5 mg/kg+顺铂75 mg/ m2 + 培美曲塞 500 mg/m2 Q3W 4 个周期，无进展患者随机接受贝伐克7.5 mg/kg（n = 124）9@> 或贝伐克4）9@> @7.5 mg/kg + 培美曲塞 500 mg/m2 Q3W（n = 128）维持治疗，主要终点是 PFS。PFS 为 3.7 个月 vs.7.4 月，HR 0.48，P<0.001。联合组3级及以上不良事件发生率较高。

对于EGFR突变阳性的患者，在TKI治疗中加入贝伐克也可以克服继发性耐药，延长PFS。常用方案：

厄洛替尼 150 mg Qd/吉非替尼 250 mg Qd+ 15 mg/kg Q21d

，厄洛替尼±贝伐单抗一线治疗 EGFR 突变非鳞状细胞癌患者的 2 期研究：154 名具有激活 EGFR 突变的 IIIB/IV 期非鳞状细胞癌患者随机接受厄洛替尼 150 mg/d + 15 mg/kg Q3W（n = 77） 或厄洛替尼单药治疗（n = 77）），主要终点是 PFS。中位 PFS 为 16.@ >0 个月 vs 9. 7个月，HR 0.54，P = 0.0015。最常见的3级以上不良事件为高血压和蛋白尿，严重不良事件发生率分别为24%和25%。

1001，吉非替尼+贝伐单抗一线治疗EGFR突变的II期研究：42例患者接受吉非替尼250 mg/d+贝伐单抗15 mg/kg Q3W，主要研究终点为1年PFS率。 ORR为73.8%，1年PFS率为56.7%，中位PFS为14.4个月。

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重组人内皮抑素

耐力是国产药，III期研究结果支持其在非小细胞肺癌的一线应用。对鳞癌安全性好，也可用于肺鳞癌的一线治疗。

顺铂 30 mg/m2 d2-4+长春瑞滨 25 mg/m2 d1,5+ 7.5 mg/m2 d1-14 Q21d

重组人内皮抑素联合NP方案治疗晚期随机、双盲、对照、多中心III期临床研究：486例III/IV期患者随机接受NP+内皮抑素或NP治疗，ORR 35.@ >4% 与 19.5%，P = 0.0003； TTP 6.3 个月 vs. 3.6 月，P = 0.0000。

二线治疗可以是雷莫芦单抗或尼达尼布联合化疗

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雷莫芦单抗

多西他赛 60-75 mg/m2+ 雷莫芦单抗 10 mg/kg Q21d

，雷莫芦单抗 + 多西他赛作为 IV 期二线治疗的 3 期研究：1253 名在一线铂类化疗中进展的鳞状或非鳞状癌患者随机接受多西他赛 75 mg/ m2 + 雷莫芦单抗10 mg/kg Q21d（n = 628） 或多西他赛单药治疗（n = 624）9@>）。主要终点是 OS。中位 OS 10.5 月 vs 9.1 月, HR 0.86, P = 0.023。中位 PFS 4.5 月 vs 3.0 个月, HR 0.76, P<0. 0001. 3级及以上肺出血发生率为1% vs 1%，治疗相关死亡率为5% vs 6%。

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尼达尼布

多西他赛 75 mg/m2 d1 + 200 mg Bid d2-21 Q21d

LUME-Lung 1，多西他赛 + 尼达尼布在二线治疗中的 3 期研究：655 名一线治疗失败的患者随机接受多西他赛 75 mg/m2 d1 + 200 mg Bid d2 -21 Q3W 或多西他赛+安慰剂治疗。主要研究终点是 PFS。 PFS 3.4 个月 vs.2.7 个月，HR 0.79，P = 0.0019；腺癌患者的 OS 显着改善，分别为 12.6 月和 10.3 月，HR 0.83，P = 0.0359，但 OS 无差异在总人口中，10.1 月与 9.1 月。尼达尼布组的 3+ 级不良事件显着升高为腹泻和可逆转氨酶升高。

三线及以上治疗可考虑单独使用安罗替尼等小分子药物。

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安罗替尼

安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d

，安罗替尼治疗三线难治性晚期疾病的 II 期研究：117 名患者随机接受安罗替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d 或安慰剂，主要终点为 PFS。两组PFS分别为4.8月vs.1.2月，HR0.32，P<0.0001； ORR 10.0% 与 0，P = 0.028；操作系统 9.3 月与 6.3 月，HR 0.78，P = 0.2316。安罗替尼3-4级治疗相关不良事件发生率为21.67%。

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呋喹替尼

呋喹替尼 5 mg Qd Qd d1-21 Q28d

呋喹替尼在非鳞状非小细胞癌三线治疗中的一项随机、双盲、II 期研究：91 名二线化疗后疾病进展的非鳞状细胞癌患者随机接受呋喹替尼（n = 61, 5 mg Qd 口服 3 周，每周 4 个周期）或安慰剂（n = 36.3@>治疗。

主要终点是盲影像中央审查 (BICR) 委员会评估的 PFS，次要终点是研究者评估的 PFS、ORR、DCR、OS 和安全性。呋喹替尼中位 PFS 3.8 个月（BICR HR 0.34）。呋喹替尼的 3 个月和 6 个月生存率分别为 90. 2% 和 6<@ 7.2% 对比安慰剂组 73.3% 和 58.8%。ORR 和 DCR 分别为 13.@，呋喹替尼组 >1% 和 6< @0.7%，安慰剂组分别为 0% 和 13.3%。

呋喹替尼组最常见的治疗相关不良事件（≥3级）为高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）和蛋白尿（< @4.9%) 4.9%)。呋喹替尼在晚期三线和四线治疗中的疗效优于安慰剂，安全性尚可。

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小细胞肺癌

在小细胞肺癌中使用贝伐单抗仍存在争议，普遍认为贝伐单抗可以提高患者的 PFS，但对 OS 没有影响。

顺铂 75 mg/m2 d1+依托泊苷 100 mg/m2 d1-3+ 15 mg/kg Q21d

，贝伐单抗联合化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究：102 名患者随机接受顺铂或卡铂加依托泊苷和贝伐单抗（n = 52） 或安慰剂（n = 50） 治疗，主要终点 PFS。 组的 PFS 更长，5.5 个月 vs.4.4 个月，HR 0.53；中位 OS 相似，9.4 月对比 10.9 月，HR 1.16；ORR 58% 对比 48%；DoR 中值 4.7 月对比 3.2 月。3 级以上不良事件率分别为 75% 和 60%。

- AIFA、顺铂 + 依托泊苷 ± 贝伐单抗一线治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究：204 名患者随机接受 EP + （n = 10 1） 或 EP（n = 10 3）治疗，主要终点是 OS。中位 OS 为 9.8 个月 vs 8.9 个月，1 年生存率为 37% vs 25%，HR 0.@ >78， P = 0.113。中位 PFS 为 6.7 月 vs.5.7 月，HR 0.60，P=0.030。Bay Vat 显着提高了 PFS，但对操作系统没有显着影响。

另外，在使用抗血管生成药物时，要注意出血、胃肠道穿孔、瘘管、高血压、蛋白尿等影响伤口愈合的不良反应。