癌症基因序列图谱,结直肠癌的靶向疗法作用机理分析

得益于基因组学的发展，2003年，科学家们首次对人类疾病的基因家族进行了系统分析。在对酪氨酸激酶基因家族的分析中，发现了与 30% 的结肠癌病例相关的基因突变。从2006年到2007年，美国科学家成功绘制了结肠癌和其他癌症的基因序列，并鉴定了近200个与这些疾病相关的基因。这些里程碑为研究人员开发针对结直肠癌的靶向疗法奠定了坚实的基础。

靶向治疗时代

与其他癌症一样，手术、放疗、化疗“三剑客”一直是结直肠癌的主要治疗方法，但这些治疗方法是万能的癌症治疗方法，并不精准。直到2004年，大肠癌才迎来了两种靶向药物：EGFR抑制剂（西妥昔单抗）和VEGF抑制剂（贝伐单抗）。

表皮生长因子受体（EGFR）可以通过与配体结合，将信号传递到细胞核，控制细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成。研究发现，49%-82%的大肠癌有EGFR过表达，可以通过抑制癌细胞表面的EGFR来杀死癌细胞。

作用机制不同。研究发现，肿瘤细胞通过构建自身的血管网络来获取生长繁殖所需的“营养物质”，而血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生长所必需的蛋白质。因此，通过与VEGF结合，阻止它们与VEGF受体结合，切断肿瘤的“进食通道”，从而抑制其生长和转移。值得一提的是，它也是癌症治疗史上第一个“通过抑制血管生长来抑制肿瘤增殖”的靶向药物。

▲作用机制（图片来源： ）

目前，靶向EGFR、VEGF等的靶向药物已成为转移性结直肠癌治疗的新方向（见下表）。据统计，约25%的结直肠癌患者在确诊时已发生转移，约50%的结直肠癌患者最终无法逃脱转移的命运。在靶向治疗出现之前，仅接受化疗的转移性结直肠癌的中位总生存期约为 20 个月；死亡风险下降56%，部分临床效果好的患者达到40个月左右，几乎翻了一番！

然而，“靶向药物+化疗”的结合并不完美，因为部分晚期大肠癌患者接受治疗后仍会复发。对于此类患者，治疗选择非常有限。不过，这种情况现在正在逐渐改变，除了瑞格非尼和化疗药物（TAS-102），2018年9月，药明康德合作伙伴和记黄埔自主研发的新型高选择性抑制剂艾尤特（呋喹替尼）获批）在中国上市，该药不仅将患者死亡风险降低35%，疾病复发风险降低74%，为晚期结直肠癌患者带来新希望。

给“基因”下药

进入21世纪，随着大肠癌研究的深入，科学家们发现大肠癌是一种复杂的、分子高度异质的疾病，更多与大肠癌相关的基因被发现。研究发现：35-45%的大肠癌患者有KRAS基因突变；约 15% 的转移性结直肠癌有 BRAF 基因突变；约 5% 的结直肠癌患者是由高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 引起的；一些结直肠癌也与突变、HER2 扩增和 NTRK 基因融合有关。

随着这些隐藏的基因“罪魁祸首”被一一揭开，大肠癌的治疗也开始进入基因“药物”精准治疗的时代。目前，多个针对特定基因突变的创新疗法已获批上市（见下表），如百时美施贵宝的PD-1抑制剂（ ）单药治疗和CTLA-4抑制剂联合治疗（ ），均已获批美国 FDA 用于治疗转移性结直肠癌患者的 MSI-H 或 dMMR。此外，研究人员目前正在开发针对BRAF和KRAS等基因突变的大肠癌患者的靶向药物。这些药物的到来将引领大肠癌的治疗进入个体化治疗时代。

预防比治疗更重要

开发创新疗法使患者生病和可治疗固然重要，但由于大肠癌的发生具有长期隐匿性，一些肠腺瘤息肉需要十年甚至更长的时间才能发展为癌症，并且在结肠直肠癌中没有明显的症状。早期。，所以对于大肠癌来说，预防更为重要。

自1967年大便潜血试验（FOBT）被用于筛查大肠癌以来，大肠癌的筛查技术有了长足的进步。如今，许多高级检查如乙状结肠镜检查、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等，该方法已用于大肠癌筛查。美国癌症协会建议对 45-75 岁的一般人群进行定期大肠癌筛查，中国临床肿瘤学会 (CSCO) 建议在 50-74 岁进行筛查。据统计，与1975年相比，筛查使美国结直肠癌的发病率降低了40%以上，死亡率降低了50%。

除了结肠镜检查，基因检测在预防大肠癌方面也发挥着重要作用。对于林奇综合征等遗传风险较高的家庭成员，基因检测可以让他们提前知道是否携带相关基因突变，从而做到早发现早预防，从而降低发病率和死亡率。此外，研究发现，结直肠癌还与年龄、性别以及长期吸烟、过量饮酒、大量摄入脂肪或红肉、久坐等生活习惯和饮食有关，所以“守口如瓶”张开双腿”这也可能是预防大肠癌的一种方法。

▲ 全球结直肠癌发病率和死亡率（图片来源：参考文献[3]）

结语

自1913年科学家发现大肠癌与遗传有关的100多年里，人类对大肠癌的认识和认识发生了质的变化。一系列创新疗法的诞生，使晚期结直肠癌患者的中位生存期得以实现。这段时间从5个月增加到今天的30个月左右。然而，结直肠癌仍是全球前五位癌症负担之一，其发病率和死亡率分别位居第四位和第二位。大约每 20 人中就有 1 人会在其一生中患上结肠直肠癌。

而且，结直肠癌的高分子异质性决定了创新的靶向治疗只能使一部分患者受益，很多患者没有靶向药物可供选择。然而，科学家们也在努力探索创新疗法，例如新的靶向药物、疫苗和干细胞疗法，以对抗这种顽固的疾病。我们期待未来会推出更多创新疗法，让大肠癌患者看到更多选择和希望。

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