国内上市常用的靶向药常见的不良反应，如何处理？

目前，我国已推出多种分子靶向抗肿瘤药物。靶向治疗药物以其显着的疗效和良好的耐受性被广泛应用于临床，许多恶性肿瘤患者从中受益。 通过对患者的基因和分子水平进行分析，采用相应的靶向药物，已成为现代医学的重要组成部分。但这并不意味着我们不需要关注靶向药物的不良反应。今天小编就为大家总结一下国内市场上常用的靶向药物的常见不良反应，从皮肤系统、消化系统、循环系统、血液系统等方面告诉大家如何应对。南方医科大学中西医结合医院肿瘤中心蔡晓军

常见不良反应

01-皮肤毒性

皮肤毒性在靶向表皮生长因子受体（EGFR）的临床药物中较为常见，包括吉非替尼、厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要用于晚期非小细胞肺癌。纳武利尤单抗、埃克替尼和合成单克隆抗体如西妥昔单抗和尼莫单抗，主要用于转移性结直肠癌。这些药物对皮肤、头发和指甲有特殊的毒副作用。最常见的有痤疮样皮疹、皮肤瘙痒、手足综合征、脱发和色素沉着，其中最突出的是痤疮样皮疹，一般在用药后使用。未来两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸部和背部等部位。多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼和舒尼替尼也可引起手足综合征，发病率分别为 30% 和 19%。索拉非尼导致 3-4 级手足综合征。发病率为6%，以剧烈疼痛和皮肤功能丧失为特征。此类患者需停药，待毒性降至1级后恢复原剂量。

对策：多在服药1周后出现，程度较轻，I-II级，患者可耐受，无需停药。可用扑尔敏、阿司咪唑（）、氯雷他定（）等常规抗过敏药物加维生素C治疗。患者应尽量避免日晒。

当病变呈弥漫性且患者不能耐受时（一般较少见），口服抗生素（强力霉素，100 mg/天，3-6周）对许多患者有效；当皮疹更严重并发生感染时，抗生素可以帮助改善症状。对于口腔黏膜溃疡或损伤的患者，建议患者涂抹锡粉或漱口水生长因子。

02-消化道不良反应

此类反应在分子靶向药物中很常见，包括恶心、呕吐、食欲不振和腹泻等症状。 40% 至 60% 的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼患者（埃罗替尼的发生率相对较低）发生腹泻，通常持续到治疗结束在接下来的几天，其严重程度通常与剂量相关，患者通常建议通过饮食调整来减轻症状。在间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂克唑替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床试验中，最常见的不良反应为恶心和呕吐，多为 1-2 级，大多数患者耐受性良好可通过餐后服药减轻。

对策：

腹泻是常见的不良反应，但程度较轻，多为Ⅰ-Ⅱ级，患者可耐受，无需停药；个别Ⅲ、Ⅳ级腹泻患者也可采用对症治疗。 ，只有短期停药，不能长期停药。常规治疗方法： 4、吃低纤维、高蛋白的食物，补充足够的液体； 2. 避免对胃肠道有刺激性的食物； 3、多休息； ): ⑤ 必要时静脉补充液体和电解质；

恶心呕吐程度较轻，一般不需要任何治疗，也可以通过饮食调整方法来处理，如清淡饮食、忌油腻食物、多吃酸性食物、果汁、燕麦片等。重症患者可服用甲氧氯普胺、苯海拉明联合地塞米松；重症患者可使用昂丹司琼，并注意补液。

03-心血管毒性

心血管不良反应主要包括高血压、心肌缺血/梗死、左心室射血分数降低和Q-T间期延长，多种靶向药物均可发生。

单克隆抗体曲妥珠单抗主要用于过表达人表皮生长因子受体2（HER2)）的乳腺癌患者。心脏毒性是该药物最常见的不良反应。主要症状有心悸、气促、心律失常等。因此，在使用本药前，应评估患者的心功能，了解患者是否有心脏病，治疗期间应监测左心功能。与药物同时使用时，心衰发生率明显增加，应避免紫杉醇或蒽环类药物同时使用。一旦出现典型的心功能不全，应立即停止治疗，积极进行抢救。

抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗主要影响血管内皮细胞的生成和增殖，可显着增加各级高血压的发病率，其对血压的影响呈剂量依赖性，高剂量组发病率明显高于低剂量组，有高血压病史者慎用。对于高血压患者，用药前应给予个体化降压药控制血压。还建议在服药期间监测血压。使用舒尼替尼和索拉非尼也会增加高血压的发生。发生率为轻度至中度，治疗期间还应密切监测血压变化。此外，舒尼替尼引起左心室射血分数降低的发生率在10%左右，慢性心脏病、心动过缓、电解质紊乱患者应慎重选择，定期监测心电图和电解质。

对策：一过性高血压不需要特殊治疗，但当血压超过160/时，应给予相应的降压治疗。指南中推荐的常用降压药是血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利，和血管紧张素 II 受体阻滞剂，如氯沙坦。但需要注意的是，应避免使用地尔硫卓、维拉帕米等钙离子拮抗剂；一旦患者在治疗过程中出现心功能不全，应立即采用常规心力衰竭治疗措施，如使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、强心苷等。通过积极治疗，75%的心力衰竭患者功能障碍可明显改善，并可接受继续治疗。高血压、冠心病患者在接受治疗前出现心力衰竭症状，医护人员应认真评估患者的风险/收益比，决定是否使用。

04-肝毒性

靶向药物大多在肝脏代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、转氨酶升高、肝炎等。转氨酶升高通常发生在甲磺酸伊马替尼治疗的前 3 个月，3-4 级转氨酶升高发生在 1% 至 1.5%，厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼由肝脏代谢并由肝脏分泌胆道，治疗过程中易出现肝损伤。

对策：一般建议使用靶向药物的患者进行肝功能监测，尤其是——Pugh B、C类和使用/抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、环丙沙星等）的患者，如果转氨酶值高于5倍正常上限，应先中断甲磺酸伊马替尼治疗，待转氨酶恢复正常后继续治疗，但应减少剂量；当患者肝脏翻倍时应终止治疗。一般增加，建议联合多烯磷脂酰胆碱（易三福）、葡萄糖醛酸内酯（甘太乐）、水溶性维生素等保肝治疗。

罕见的不良反应

01-血液学毒性

舒尼替尼的不良反应包括与化疗药物相似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少。有研究指出，舒尼替尼与其他靶向药物联用时，血液学毒性会加剧，因此不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联用。治疗期间，应指导患者注意休息，减少探视人数，减少感染机会。同时，建议复查血象，以便根据患者情况调整剂量。大多数患者出现与蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗相关的血小板减少症，通常在治疗的第 1 至 14 天下降，在第 11 天降至最低，并在第 15 至 21 天恢复到治疗前水平。 3 级和 4 级血小板减少症分别为 20% 和 17%。血液学毒性更常见，尤其是与其他化疗药物联合使用时，但也可以通过预防性血小板输注而不减少剂量来控制出血风险，但如果患者在治疗期间出现 4 级以上血小板减少症，则应使用硼替佐米被暂停。

02-蛋白尿

蛋白尿是VEGF抑制剂的常见不良反应。肾小球足细胞表达的VEGF是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必需的。抑制 VEGF 会破坏肾小球滤过屏障。形成蛋白尿。贝伐单抗联合化疗的临床研究表明，使用贝伐单抗会增加蛋白尿的风险1。索拉非尼治疗肝癌和舒尼替尼治疗肾癌的相关临床试验也有相关蛋白尿患者的报道。蛋白尿通常是可逆的，大多数是无症状的。接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切监测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿。对于蛋白尿患者，应控制其蛋白质摄入量，并建议其休息。 一旦出现肾损害或肾病综合征，必须停药，积极对症治疗。

03-甲状腺功能

甲状腺功能减退在舒尼替尼治疗中很常见。在一项接受舒尼替尼治疗的晚期肾细胞癌患者的临床研究中，高达 85% 的患者出现甲状腺功能减退，而中国另一项舒尼替尼一线治疗 IV 期转移性肾细胞癌患者的临床研究指出，发病率甲状腺功能减退症的发生率为 24.8%。其机制可能与淋巴细胞浸润、碘摄取障碍和甲状腺过氧化物酶活性受到抑制有关。研究表明，随着舒尼替尼治疗周期的延长，甲状腺功能减退的发生率逐渐升高。因此，建议在每个治疗周期的第 1 天和第 28 天监测甲状腺功能，以控制整个治疗周期内激素水平的变化，从而尽早发现潜在的甲状腺功能障碍。舒尼替尼治疗期间应注意。应检查促甲状腺激素（TSH），如果在其他靶向药物治疗期间出现相关临床症状，也应检查TSH。治疗期间，TSH高于正常上限者，建议密切随访；如果 TSH > 10 m lU。 l、根据患者年龄、有无心脏病等因素，可及时给予左甲状腺素进行激素替代治疗，并可根据临床和实验室结果调整药物剂量。激素替代疗法可以改善大部分症状，主要是疲劳，因此一般不建议减少剂量或停药。

04-间质性肺病

间质性肺炎 (ILD) 是一组主要积聚在肺间质、肺泡和/或细支气管的弥漫性肺部疾病。其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难和限制性通气障碍。并且弥散功能下降，伴有低氧血症，多见于接受口服吉非替尼的日本人群，发病率约为2%，美国吉非替尼引起ILD的发病率约为0.3%，约1 -三分之一的患者死于 ILD。在中国，吉非替尼引起的ILD病例很少，但也有患者因使用吉非替尼导致ILD死亡的报道。此外，有报道称使用厄洛替尼和硼替佐米也可引起ILD，多发生在吉非替尼治疗4周内，其机制尚不清楚。有研究认为，EGFR抑制剂在抑制肿瘤组织中EGFR的同时，可以抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，导致免疫炎症反应失控，从而导致ILD的发生。因此，服药期间应定期进行胸部X线和CT检查。高龄、吸烟、PS评分差、有心血管疾病和放疗史的患者应谨慎使用吉非替尼。如出现咳嗽、气促等呼吸道症状，应考虑间质性肺炎的可能，及时进行进一步检查；一旦确诊吉非替尼引起的ILD，应立即停药，积极应用大剂量糖皮质激素治疗，预防疾病。避免肺部出现不可逆的损伤。