乳腺癌乳腺癌珠单抗治疗辅助治疗

乳腺癌

乳腺癌辅助治疗

共有 4063 名女性参与了两项随机、开放标签临床试验（试验和试验，方案指定的最终总生存期）、第三项随机、开放标签临床试验（试验，比较一年曲妥珠单抗 3386抗治疗组和观察组无病生存期的最终分析中的女性）和第四次随机、开放标签临床试验（试验，3222 名患者）的汇总分析，评估了曲妥珠单抗在接受辅助化疗的女性中的安全性和有效性HER2过度表达的乳腺癌。

乳腺肿瘤标本必须显示 HER2 阳性（IHC 为 3+）或基因扩增（FISH 为阳性）才能进行临床试验和试验。HER2 检测由中心实验室确认 ( ) 或需要在随机分组前在参考实验室完成 ( )。有活动性心脏病病史且心电图、影像学或左心室射血分数异常的有症状患者，或高血压未控制的患者（舒张压>100 mmHg 或收缩压>200 mmHg）不符合条件。

联合疗效分析的主要终点是无病生存期（DFS）。)，定义为从随机化到发生复发、对侧乳腺癌、第二原发肿瘤或死亡的时间。

共有 3752 名患者被纳入主要终点的综合疗效分析：AC→紫杉醇-曲妥珠单抗组中位随访时间2.0 年后的 DFS。联合分析中预先计划的最终 OS 分析包括 4063 名患者，其中 AC→紫杉醇曲妥珠单抗组中位随访时间为 8.3 年，有 707 人死亡。将试验的两组和试验的三个研究组中的两个组合起来进行疗效分析。纳入主要 DFS 分析的患者中位年龄为 49 岁（范围：22-80 岁；6% >65 岁）；84% 的患者是白人、7% 的黑人、4% 的西班牙裔和 4% 的亚洲/太平洋岛民。疾病特征包括 90% 的浸润性导管组织学，38% 的 T1，91% 的淋巴结受累，27% 的中度病理，66% 的高级别病理，和 ER 和/或 PR 肿瘤占 53%。在中位随访 8. 3 年后，在疗效可评估人群中，AC→紫杉醇-曲妥珠单抗组报告了相似的人口统计学和基线特征。

在试验中，乳腺癌标本需要通过中心实验室检测显示 HER2 基因过表达（IHC3）或扩增（FISH）。淋巴结阴性乳腺癌患者必须有≥ T1c 期才有资格入选。充血性心力衰竭或 LVEF 180 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg 的患者不适合本试验。

该试验旨在对 HER2 阳性早期乳腺癌患者在手术、确定的化学疗法和放射疗法（如果适用）后每三周进行一次为期一年和两年的曲妥珠单抗与观察进行比较。在完成确定性手术和至少四个周期的化疗后，受试者被随机分配（1:1:1） 不接受其他治疗，要么接受一年的曲妥珠单抗治疗，要么接受两年的曲妥珠单抗治疗。接受乳房肿瘤切除术的患者也完成了标准放射治疗。ER 和/或 PgR 疾病患者根据研究者的判断接受全身性辅助激素治疗。从 8 mg/kg 开始，然后每 3 周给予 6 mg/kg 的后续剂量曲妥珠单抗。主要结果测量是无病生存期 (DFS)，其定义与 和 相同。

曲妥珠单抗组在中位随访 12.6 个月时进行了方案规定的中期疗效分析，比较了一年曲妥珠单抗治疗组与观察组。本研究最终 DFS 结果的基础。3386 名随机接受观察的患者（n = 1693） 和一年曲妥珠单抗（n = 1693））的中位年龄为 49 岁（21-80 岁），83% 为白种人， 13% 亚洲人。疾病特征：94% 浸润性导管癌，50% ER 和/或 PgR 阳性，57% 淋巴结阳性，32% 淋巴结阴性，11% 淋巴结阴性患者具有高危特征：1098 名淋巴结阴性患者阴性疾病，49%（54 个3）为 ER- 和 PgR-，47%（512） 为 ER 和/或 PgR，并且至少具有以下高危特征之一：病理性肿瘤尺寸 > 2 厘米，2-3 在将观察组与一年曲妥珠单抗治疗组进行比较的最终 DFS 结果公布后，一项前瞻性计划分析包括在中位随访 8 年时比较一年与两年曲妥珠单抗的结果。执行。根据这项分析，将曲妥珠单抗治疗延长至两年与一年治疗相比没有额外的益处[在意向治疗人群 (ITT) 中，曲妥珠单抗治疗两年的无病生存 (DFS) 风险比与一年的曲妥珠单抗治疗 = 0.99 (95% CI: 0.87, 1.13）, p 值 = 0.90, 总生存期 ( OS) = 0.98 (0.83, 1.15）; p 值 = 0.@ >78]。

测试

在试验中，乳腺癌样本需要证明 HER2 基因扩增（仅 FISH），在中心实验室进行测量。患者需要患有淋巴结阳性疾病，或至少具有以下高风险特征之一的淋巴结阴性疾病：ER/PR 阴性、肿瘤大小 > 2 cm、年龄 100 mmHg)、任何 T4 或 N2 或已知 N3 患者有乳腺癌或 M1 型乳腺癌病史者不符合参加研究的条件。

患者被随机分配（1:1:1） 接受阿霉素和环磷酰胺，然后是多西他赛（AC-T），多柔比星和环磷酰胺，然后是多西他赛）加曲妥珠单抗（AC-TH），或多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（ TCH）。AC-T 和 AC-TH 组每 3 周给予超过 60 mg/m2 的柔比星和 600 mg/m2 环磷酰胺，共 4 个疗程；多西他赛 100 mg/m2 每 3 周一次，共 4 个疗程。TCH 组每 3 周 m2 给予多西他赛 75 mg/m 和卡铂（目标 AUC 为 6 mg/mL/min，输注超过 30-60 分钟）共 6 个周期。曲妥珠单抗每周给药（初始剂量为 4 mg/kg，然后每周给药 2 mg/kg），与 T 或 TC 联合给药，然后每 3 周作为单一疗法（6 mg/kg）给药，持续 52 周。化疗完成后开始放疗（如果给予）。PR 肿瘤患者的 ER 和/或激素治疗。主要结局指标是无病生存期（DFS）。

在 3222 名随机患者中，中位年龄为 49 岁（范围 22-74 岁；6% ≥ 65 岁）。疾病特征包括 54% 的 ER 和/或 PR 和 71% 的淋巴结阳性。所有患者在随机分组前均接受过原发性乳腺癌手术。

DFS 结果（试验和试验和试验的汇总分析）和 OS 结果（试验和试验和试验的汇总分析）见表 9。在试验和试验中，AC→TH 组在一个中位2.0年随访见图4，AC→TH组中位8.3年随访后总生存期见图5。图 6 显示了试验的无生存期。在所有四项研究中，在最终 DFS 分析时，以下每个亚组中的患者数量不足以确定治疗效果是否与总体患者群体不同：低级别肿瘤患者、特定种族/种族亚组（黑人、西班牙裔、亚洲/太平洋岛民患者）、> 65 岁的患者。OS 的风险比为 0.64（95% CI：0.55，0.74），在试验和 [AC→TH] 中，估计的存活率AC→TH 组为 86.9%，AC→T 组为 79.4%。试验总和的最终 OS 分析结果显示，按年龄，OS 对激素受体的益处状态、阳性淋巴结数、肿瘤大小和分级、手术/放疗分类与总体人群的治疗效果一致。在≤50岁的患者中（n = 2197），OS风险比为< @0.65 (95% CI: 0.52, 0.81），在 >50 岁的患者 (n = 1866）) 中，OS 风险比为0.63（95% CI：0.51，0.78）。疾病中的激素受体状态为阳性（ER 阳性和/或在 PR 阳性患者亚组中）（n = 2223），总生存风险比为 0.63（95% CI： 0.51, 0.51, 0.63).@0.78）.在激素受体阴性疾病（ER阴性和/或 PR 阴性）（n = 1830），总生存风险比为 0.64（95% CI）：0.52, 0.80）. 在肿瘤大小≤2 cm 的患者亚组中（n = 1604），总生存风险比为 0.52（95% CI：0.39，< @0.71）. 在肿瘤大小 >2 cm (n = 2448） 的患者亚组中，总生存风险比为 0.67 (95% CI: 0.56，0.80）。

表 9：乳腺癌辅助治疗的疗效结果（试验 B31 和/和）

CI = 置信区间。

a试验和方案：多柔比星和环磷酰胺，然后是紫杉醇（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）。

b 中位随访2.0 年后，AC→TH 组的疗效可评估人群、主要 DFS 分析。

c疗效可评估人群，707 例死亡后的最终 OS 分析（AC→TH 组中位随访时间 8.3 年）。

d 通过 Cox 回归分析估计的风险比，按临床试验分层，建议的紫杉醇方案，阳性淋巴结数和激素受体状态。

e 分层对数秩检验。

f 在最终 DFS 分析中，一年曲妥珠单抗治疗组的中位随访时间为 12.6 个月。

g 对数秩检验。

hNS = 不显着。

i 试验方案：多柔比星和环磷酰胺，然后是多西他赛（AC→T）或紫杉醇加曲妥珠单抗（AC→TH）；多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗（TCH）。

j每次比较的双边 水平为 0.025。

基于 HER2 过表达或基因扩增，对具有可用中心实验室测试数据的试验和患者进行探索性 DFS 分析。

结果见表 10。在试验中，事件的数量很少，除了 IHC3/FISH 亚组，其有数据的患者比例为 81%。由于事件数量较少，无法就其他亚组的疗效得出明确结论。试验中的事件数量足以证明对 IHC3/FISH 未知亚组和 FISH/IHC 未知亚组的 DFS 有显着影响。

该试验包括来自中国的 122 名患者（观察组 54 名，1 年曲妥珠单抗组 68 名）。122 名中国患者的平均年龄为 46 岁（范围为 26-67 岁）。绝大多数患者（92%）患有浸润性导管癌，原发肿瘤为病理类型。50% 的患者淋巴结阳性，40% 的患者淋巴结阴性，10% 的患者接受了无法评估淋巴结状态的新辅助化疗。雌激素受体35/45阳性患者占41%。91% 的患者在辅助治疗中接受了蒽环类药物，26% 的患者接受了蒽环类药物加紫杉类药物的辅助治疗。在试验的 DFS 分析时，观察组和 1 年曲妥珠单抗治疗组的 2 年无病生存率分别为 81.4% 和 92.9 ％， 分别，在中国患者中。托珠单抗治疗一年可降低疾病复发、转移或死亡的风险（HR0.29,95%CI0.08-1.08,p = 0.048 9).中国患者接受曲妥珠单抗辅助治疗的临床获益趋势与试验总体疗效一致，见表11。

乳腺癌的新辅助治疗

在 NOAH 试验中，比较了总共 10 个疗程的新辅助化疗联合曲妥珠单抗（蒽环类和紫杉烷类（Ap H），其次是 PH，然后是 CMF H）的安全性和有效性。有效性进行了研究。该研究包括新诊断的局部晚期（III期）或炎症性HER2阳性乳腺癌患者。实验组给予新辅助辅助药物曲妥珠单抗联合对照组，单用新辅助化疗，随后给予曲妥珠单抗辅助治疗，共1年。

对于 EFS 的主要终点，接受曲妥珠单抗新辅助化疗和曲妥珠单抗辅助治疗共 52 周的患者疾病复发/进展风险降低了 35%。以 3 年无病生存期表示的绝对获益值的风险比显示曲妥珠单抗组的获益高出 1 个百分点（65% 对 52%）。

转移性乳腺癌

在一项随机、对照、联合化疗临床试验（g，n = 469)和一项开放标签单药临床试验（g，n = 222））中，曲妥珠单抗联合治疗的安全性和有效性研究了转移性乳腺癌的化疗。两项试验均在过度表达 HER2 蛋白的转移性乳腺癌患者中进行。中心实验室免疫组化评估肿瘤组织 2 级或 3 级过度表达 HER2 蛋白（0-3 级）的患者符合入选条件。

转移性乳腺癌的一线治疗（g）

g 是一项针对 469 名未接受化疗的转移性乳腺癌女性的随机、开放标签、多中心临床试验。肿瘤标本通过IHC（临床研究测试，CTA）检测，按照0、1、2、3评分，3为最强阳性。只有 2 或 3 个阳性肿瘤符合条件（大约 33% 的筛查者）。患者被随机分配接受单独化疗或与曲妥珠单抗联合治疗。曲妥珠单抗的初始负荷剂量为 4 mg/kg 静脉注射，随后每周维持剂量为 2 mg/kg。对已接受蒽环类药物辅助治疗的患者，化疗为紫杉醇（/m2，静脉滴注至少3小时，1周期21天，至少6周期）；对于其他患者，化疗是蒽环类药物加环磷酰胺（AC：阿霉素60mg/m2或表柔比星75mg/m2+环磷酰胺/m2，21天为1个疗程，6个疗程）。在这项试验中，作为单独扩展研究的一部分，65% 随机接受单独化疗的患者在疾病进展时接受了曲妥珠单抗。

根据独立审查委员会的结论，与单独接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者的中位进展时间、总体缓解率 (ORR) 和中位缓解持续时间显着延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期也更长（见表 12））。这些治疗效果在接受曲妥珠单抗+紫杉醇的患者和接受曲妥珠单抗+AC的患者中均可见，但联合紫杉醇组的效果更好。

来自 g 的数据表明，临床疗效益处主要限于 HER2 蛋白过表达水平最高的患者 (3)（见表 14).

转移性乳腺癌的二线或三线治疗（g）

一项曲妥珠单抗单药试验是在一项多中心、开放标签、单臂临床试验 (g) 中对先前接受过 1 或 2 次转移性疾病治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者进行的。化疗。在入组的 222 名患者中，66% 之前接受过辅助化疗，68% 之前接受过 2 次针对转移性疾病的化疗方案，25% 之前接受过清髓性造血重建治疗。患者通过静脉输注接受 4 mg/kg 曲妥珠单抗的初始负荷剂量，随后静脉内接受每周 2 mg/kg 的维持剂量。

经独立审查委员会评估，ORR（完全缓解 + 部分缓解）为 14%，完全缓解率为 2%，部分缓解率为 12%。完全缓解仅见于转移仅限于皮肤和淋巴结的患者。肿瘤检测 CTA3 的患者的总反应率为 18%，肿瘤检测 CTA2 的患者的总反应率为 6%。

转移性胃癌

一项随机（1:1)、对照、开放标签、多中心、III 期临床试验（））比较了曲妥珠单抗联合卡培他滨或 5-FU 和顺铂在 HER2 阳性转移性胃癌患者中的安全性和有效性癌症。参加该试验的患者是以前未经治疗的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌。主要终点是总生存期。共有 594 名患者被纳入，来自亚洲国家的 314 名患者 (53%)。结果在计划的第二次中期分析，试验提前终止。分析时共有 351 名随机患者死亡：对照组 184 名患者（6 2.2%），167 名患者（56.0%) 在实验组中。大多数死亡与患者的癌症疾病有关。

随机化按以下参数进行分层：疾病严重程度（转移与局部晚期）、原发部位（胃与胃食管交界处）、可测量的肿瘤病变（有与无）、ECOG 表现状态（0、 1vs.< @2） 和氟尿嘧啶（卡培他滨 vs. 5-氟尿嘧啶）。所有患者都有 HER2 基因扩增（FISH）或 HER2 过表达（IHC3），并且要求患者有足够的心功能（例如 LVEF>50%）。

在含曲妥珠单抗的治疗组中，曲妥珠单抗作为静脉输注给药，初始剂量为 8 mg/kg，随后每 3 周剂量为 6 mg/kg，直至疾病进展。在两个实验组中，从第 1 天开始，顺铂以 80 mg/m2 的剂量静脉给药，每 3 周输注 2 小时，共 6 个周期。在两个研究组中，卡培他滨口服给药，剂量为 1000 mg/m2，每天两次（每日总剂量为 2000 mg/m2），治疗 14 天，每个周期 21 天），总共 6循环。氟尿嘧啶的另一种替代方法是每 3 周从第 1 天到第 5 天以 800 mg/m2/天的剂量连续静脉内 (CIV) 输注 5-氟尿嘧啶，共 6 个周期。

试验人群中位年龄 60 岁（范围：21-83 岁）；76% 男性；53% 亚裔、38% 高加索人、5% 西班牙裔、5% 其他种族/民族；0 或 1 的 91%；82% 患有原发性胃癌，18% 患有原发性胃食管交界处腺癌。在这些患者中，23% 接受了胃切除术，7% 接受了新辅助和/或辅助治疗，2% 接受了放射治疗。

主要终点（OS）采用未分层对数秩检验进行分析，基于 351 例死亡的最终 OS 分析具有统计学意义（名义显着性水平 0.0193），在最后一年后分析，进行了 OS 更新分析。最终分析和更新分析的有效性结果总结见表 15 和图 7。

基于 HER2 基因扩增 (FISH) 和蛋白过表达 (IHC) 测定的探索性 OS 分析结果显示意向治疗人群显示接受化疗加曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性（IHC2 和 FISH 或 IHC3）患者 化疗的中位生存期组和单纯化疗组分别为16个月和11.8个月，HR0.65 (95%CI0.51-0.8 3);中位无进展生存期分别为 7.6 个月和 5.5 个月，HR0.64 (95% CI0.51- 0.79). 其余见表 16。

中国亚组患者的疗效结果（临床截止日期 2009 年 1 月 7 日）

全国15个研究中心参与试验，614名患者接受HER2筛查，HER2阳性率为22.7%。在HER2阳性的中国患者中，85人符合纳入标准并进入试验。曲妥珠单抗组36例，化疗组49例。然而，两个治疗组的患者人口统计学、疾病特征和随机分层因素（疾病范围、原发疾病部位、可测量性、ECOG 体能状态和化疗状态）均平衡良好。约 95% 的患者患有转移性疾病，主要原发部位在胃部（约 80%）。大约 80% 的患者的 ECOG 体能状态为 0 到 1，除一名患者外，所有患者均接受了卡培他滨治疗。

结果显示，与单纯化疗相比，在中国 HER2 阳性转移性胃癌患者的化疗方案（氟尿嘧啶和顺铂）中加用曲妥珠单抗可提高总生存期（中位生存期 12.6 个月 vs9. 7 个月），FP+H 组的死亡风险比 FP 组低 28%（HR0.72；95%CI[0.40～1.29]），与总体试验人群报告的结果一致（中位生存期 13.8 个月 vs 11.1 个月，HR0.74;95%CI[ 0.60～ 0.91]）（表 17）。

所有其他次要疗效终点的改善，如无进展生存期 (PFS)、疾病进展时间 (TTP)、缓解率、临床受益率和缓解持续时间也显示与总体人群分析一致。趋势（表 18）.

HER2表达是曲妥珠单抗治疗的靶点，中国亚组HER2阳性患者FP组34例，FPH组28例。HER2 阳性由 IHC2/FISH 和 IHC3 定义。探索性分析发现，在HER2阳性患者中，FP+H组中位生存期为16个月，FP组9.7个月（HR0.55；95% CI[0. @>26；1.18]）。这一结果表明 HER2 阳性患者可能会从曲妥珠单抗治疗中获得更多的临床益处。试验的总体分析报告中也呈现了类似的结果。