肝癌药物治疗迎来新契机，肝癌领域的发展迎来契机

回顾过去十年肝癌领域的发展历程，索拉非尼给肝癌患者带来了天大的喜讯，而在接下来的十年里，肝癌领域靶向药物的多次尝试都以失败。近两年，随着乐伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等靶向药物的出现，以及PD-1/PD-L1单克隆抗体等免疫治疗药物的出现，为广大肝癌患者带来了希望。，也迎来了肝癌领域发展的新契机。

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肝癌药物治疗迎来突飞猛进

我国人口占世界人口的1/5，但肝癌的发病率和死亡率却是全球一半以上，我国肝癌患者异质性极强。据统计，目前全球每年肝癌新发病例84.108万例，肝癌死亡78.163万例。其中，2018年中国肝癌发病和死亡人数估计为46.60,000和42.20,000。

秦树奎教授指出：“可以说，肝癌给中国带来了沉重的社会经济负担，需要引起我们的重视。令人欣慰的是，肝癌特别是晚期肝癌的全身性药物治疗，今年进步很大。“总的来说，过去3年的进步超过了过去30年的总和。”

靶向治疗

在靶向治疗领域，十多年前索拉非尼的问世以及两项国际大规模临床研究的成功，为阿里巴巴开启了肝癌分子靶向治疗的大门。然而，此后许多一线和二线治疗临床研究都以失败告终。其中，肝癌的治疗难度很大，也与药物本身或临床试验的设计、实施和质量控制缺乏明显优势有关。2018年，乐伐替尼的出现成功打破了这一僵局。

乐伐替尼作为新一代小分子抗血管生成抑制剂，对表皮生长因子受体（EGFR）的作用更强。在一项比较乐伐替尼与索拉非尼头对头的 III 期、全球、随机、开放标签、非劣效性研究中，接受乐伐替尼治疗的肝细胞癌 (HCC) 患者的中位总生存期 (OS) 期为非-劣于索拉非尼组（13.6个月vs 12.3个月，延长1.3个月，无统计学差异），达到研究的主要终点；在次要终点方面，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等优于索拉非尼组；值得一提的是，乐伐替尼对亚洲肝癌有效。患者，尤其是那些患有乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝癌的患者，受益匪浅。中国亚组数据显示，乐伐替尼组患者的中位 PFS 时间为 9.2 个月，索拉非尼组患者的中位 PFS 为 9.2 个月。3.6 个月（HR 0.55，P=0.）。基于此，乐伐替尼已获得日本、欧美、中国药品监管部门的批准，并于今年1月初正式登陆中国。由于中国大陆、香港和台湾地区入组患者达288例（全球954例），本研究中的许多数据可以直接应用于中国患者的诊断和治疗。中国亚组数据显示，乐伐替尼组患者的中位 PFS 时间为 9.2 个月，索拉非尼组患者的中位 PFS 为 9.2 个月。3.6 个月（HR 0.55，P=0.）。基于此，乐伐替尼已获得日本、欧美、中国药品监管部门的批准，并于今年1月初正式登陆中国。由于中国大陆、香港和台湾地区入组患者达288例（全球954例），本研究中的许多数据可以直接应用于中国患者的诊断和治疗。中国亚组数据显示，乐伐替尼组患者的中位 PFS 时间为 9.2 个月，索拉非尼组患者的中位 PFS 为 9.2 个月。3.6 个月（HR 0.55，P=0.）。基于此，乐伐替尼已获得日本、欧美、中国药品监管部门的批准，并于今年1月初正式登陆中国。由于中国大陆、香港和台湾地区入组患者达288例（全球954例），本研究中的许多数据可以直接应用于中国患者的诊断和治疗。@0.55，P=0.)。基于此，乐伐替尼已获得日本、欧美、中国药品监管部门的批准，并于今年1月初正式登陆中国。由于中国大陆、香港和台湾地区入组患者达288例（全球954例），本研究中的许多数据可以直接应用于中国患者的诊断和治疗。@0.55，P=0.)。基于此，乐伐替尼已获得日本、欧美、中国药品监管部门的批准，并于今年1月初正式登陆中国。由于中国大陆、香港和台湾地区入组患者达288例（全球954例），本研究中的许多数据可以直接应用于中国患者的诊断和治疗。

目前，乐伐替尼已作为一级推荐纳入2018年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。

免疫疗法

在免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂进展迅速。在 2015 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上报告了一项针对 262 名晚期 HCC 患者（48 名处于剂量递增阶段，214 名处于剂量扩大阶段）的 040 项纳武单抗研究，其中 80 名患者未接受过索拉非尼治疗，结果显示纳武利尤单抗显着改善晚期 HCC 患者的 ORR，一线治疗约 20%，二线治疗约 15%；一线治疗中位OS时间达到28.6个月，二线治疗达到15.1个月。可见，免疫治疗的客观缓解率转化为生存获益，使040研究成为肝癌治疗领域的经典试验。2017年9月，纳武单抗被批准用于索拉非尼治疗的HCC患者的二线治疗。随后，根据 -224 研究的结果， FDA 于 2018 年 11 月批准了 用于 HCC 的二线治疗。

值得注意的是，虽然040研究中没有包括中国大陆患者，但85名二线亚裔患者中有41名来自香港和台湾地区，亚裔人群亚组分析中的很多数据与一般情况一致。人群，所以本研究可以为我们提供很好的参考。

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基于以上两项进展，已确立了晚期肝癌治疗的四大策略。一是基础肝病的管理，包括肝炎、肝硬化、肝功能不全及相关并发症的防治；二是以索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼为代表的分子靶向治疗 三是以奥沙利铂为基础的全身化疗；四是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗。

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靶向联合免疫疗法研究如火如荼

免疫检查点抑制剂虽然在多种肿瘤中取得了良好的效果，具有广阔的发展前景，但已获批用于多个临床适应症，引起了业界的广泛关注。但我们也必须清醒地认识到，免疫治疗对大多数恶性肿瘤的客观缓解率仍然非常有限（一线治疗的客观缓解率为20%，除了霍奇金淋巴瘤等少数肿瘤，非常大的好处）。因此，对于肿瘤等极其复杂的疾病，单纯“一招制敌”可能还不够，而是积极探索与其他治疗方法的有机结合。

如今，免疫疗法的发展进入了2.0时代，这需要免疫疗法实现“组合、精准、多元化”。①组合，包括不同准备、不同阶段、不同方式和方式的组合。有学者公布的统计数据显示，截至目前，国内外注册的PD-1/PD-L1单克隆抗体相关临床试验2250项，其中联合治疗1716项。②精准，即不断寻找一些能够很好地预测疗效、预测毒性和筛选优势人群的生物标志物（）。③多元化，即不是简单地结合某种方式或某种方式。具体来说，

在大分子靶向抑制剂方面，2018年ASCO年会上报道的贝伐单抗联合PD-L1单克隆抗体治疗HCC的Ib期临床研究引起巨大轰动。15例达到客观缓解（独立审查ORR高达65%，研究者评价为61%），远高于单独使用抗血管生成抑制剂和联合含奥沙利铂的全身化疗。因此，美国FDA于2018年7月将其列为突破性进展。同年9月，秦树奎教授代表该研究在中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上报告了更新数据协作组。在 35 名可评估患者中，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 51% 和 49%，分别。. 在同年10月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，再次报告了更新的结果。共入组103例，其中可进行客观疗效评价73例，安全性评价103例。结果表明没有特别的安全性。，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 27% 和 32%。值得一提的是，本研究患者的中位PFS时间达到14.9个月，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存期更好。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。在同年10月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，再次报告了更新的结果。共入组103例，其中可进行客观疗效评价73例，安全性评价103例。结果表明没有特别的安全性。，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 27% 和 32%。值得一提的是，本研究患者的中位PFS时间达到14.9个月，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存期更好。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。在同年10月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，再次报告了更新的结果。共入组103例，其中可进行客观疗效评价73例，安全性评价103例。结果表明没有特别的安全性。，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 27% 和 32%。值得一提的是，本研究患者的中位PFS时间达到14.9个月，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存期更好。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。其中可进行客观疗效评价73例，安全性评价103例。结果表明没有特别的安全性。，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 27% 和 32%。值得一提的是，本研究患者的中位PFS时间达到14.9个月，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存期更好。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。其中可进行客观疗效评价73例，安全性评价103例。结果表明没有特别的安全性。，独立审查和研究者评估的 ORR 分别为 27% 和 32%。值得一提的是，本研究患者的中位PFS时间达到14.9个月，部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存期更好。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存率更高。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。部分缓解（PR）、完全缓解（CR）或疾病稳定（PD）的患者生存率更高。宜都非常明显，已成为世界上最大的研究亮点。

在小分子靶向抑制剂方面，阿帕替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、乐伐替尼等与PD-1/PD-L1单克隆抗体的联合研究也如火如荼。其中，2018年ASCO年会上发表的一项Ib期研究初步结果显示，乐伐替尼联合派姆单抗治疗晚期HCC的总体ORR达到42.3%；ESMO 2018年会 上述报道的阿帕替尼联合PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗（SHR-1210）治疗晚期HCC的II期临床研究也取得了良好的效果，即将启动全球III期临床研究. ，由哈佛医学院麻省总医院秦树奎教授和X.Zhu教授领衔。

此外，PD-1/PD-L1单克隆抗体与含奥沙利铂的全身化疗联合，不同免疫抑制剂（如PD-1/PD-L1单克隆抗体+CTLA-4单克隆抗体）的组合，免疫治疗联合溶瘤病毒、免疫治疗联合放疗等方面的研究，正在不同程度地贯穿于肝癌诊疗的全过程。