吉非细胞肺癌EGFR伴有突变的两组患者突变患者的反应

安徽医科大学硕士论文18 进一步阐明吉非替尼治疗脑转移瘤作用机制的临床研究。吉非替尼应用和 EGFR 突变检测等 31 在一项对 69 名患者的回顾性研究中，17 名 EGFR 突变患者与那些有和没有突变的患者进行了比较。野生型或未知 EGFR 类型突变患者的反应率为 82。突变组无反应 001 组的中位 PFS 为 11·7 个月，而无突变组 05 为 5·8 个月，中位 OS 为 12·9 对 3·1 个月 001。颅外病灶有反应或稳定所有 BM 反应性 EGFR 突变患者的疾病。上述试验结果表明EGFR TKIs对脑转移有效，EGFR突变可能在EGFR TKIs的活性中起关键作用，即使在脑转移患者中也是如此。然而，在 Heon 32 的研究中，100 例 EGFR 突变的 IIIb IV 期非小细胞肺癌患者在吉非替尼或厄洛替尼治疗后的中位随访时间为 42 2 个月，其中 28 例患者出现中枢神经系统疾病进展，其中 20 例患者在新发现转移后 2 年中枢神经系统疾病进展为 719 例。这表明即使在优势人群中，TKI 也不能预防脑转移的发生。所以非小细胞肺癌患者是否需要检测EGFR也成为需要关注的问题。一线治疗的 TKI 被公认为需要进行 EGFR 突变检测，但在临床实践中很难要求对所有患者进行检测。一些著名的临床试验，例如对大约 42 33 名患者的研究，只有 21 34 名患者有足够的样本进行 EGFR 突变检测。

虽然在胸腔积液和外周血中也检测到 EGFR 突变35，但对其有效性尚未达成共识。我们认为，对于症状较重、病情较重的患者，尤其是亚洲人、不吸烟、腺癌、女性等某些优势人群33，可以不拘泥于EGFR突变检测，直接给予实验性吉非替尼治疗。与基因突变检测相比，临床反应可以为临床医生提供更直接的帮助，因为检测结果可能不准确，EGFR 突变可能对个体患者无效，反之亦然。此外，EGFR突变检测需要更多时间。 3 临床上也很常见。等待病理结果数天后标本仍不符合要求，显然不适合重症患者。鉴于吉非替尼对患者有效可以迅速缓解症状，对于确诊时出现胸闷、咳嗽、哮喘等严重症状的患者，直接试用吉非替尼一段时间也是可行的，再根据病情变化决定是否继续用药。但也存在一些问题，如未检测过EGFR突变且未能迅速显现疗效的患者是否应继续使用该药，在缺乏基因检测的背景下应继续使用吉非替尼多久等。吉非替尼生效需要多长时间的权威数据。医科大学硕士论文 19 该测试需要与患者及其家属进行充分的沟通。大规模多国多中心临床研究未报告症状缓解和客观肿瘤反应的最短起效时间。吉非替尼治疗前出现呼吸困难、疼痛和疲劳等症状的患者也很少解释最长的有效治疗时间。症状有效改善的中位时间为 8 天。

临床经验表明，症状越突出的患者越可能表现出吉非替尼的疗效。服药后 1 天内症状缓解的情况并不少见。在我们的试验中，最早发病时间为1天，胸闷、哮喘症状明显改善。患者自觉状态良好，经体检，胸腔积液明显减少。最长发病时间为3个月。有效时间为7～14天，中位发病时间为8天。因此，我们建议确诊时出现胸闷、咳嗽、哮喘等严重症状的患者，直接试用吉非替尼10天，再根据病情变化决定是否继续使用。药物。在观察药物疗效期间，可同时进行EGFR检测。如果药物最多3个月无效，则认为该药物不再适合使用。脑转移意味着疾病进展。脑转移瘤在实体瘤疗效评价中被归类为非靶病灶。目前还没有统一的标准来评价非靶病变的疗效。明显的脑损伤。患者是否只有颅内或仅颅外进展被判断为整体疾病进展。但有些脑转移瘤多发且散在，不适合应用标准。我们应该使用什么标准来评估这些患者？仍然根据标准，脑转移的存在必然意味着疾病进展。在研究中，我们发现吉非替尼与患者的脑转移有关。头晕、头痛、肢体运动障碍、精神症状和语言能力等症状明显而迅速地改善。其中两名患者在两个月内从治疗前的步态不稳改善到治疗后的正常行走。

头晕、头痛等相关症状在服药1个月内基本得到控制。生活质量评分显着提高。这些大多早于我们对疗效的第一次评估。同时，我们的研究结果还表明，脑转移患者的 OS、PFS 和 QOL 并没有显着下降。那么患者的精神症状、生活质量评分、临床症状等是否可以用来辅助评价是否有疗效来得出一些提示。安徽医科大学硕士论文 20 根据常用标准，治疗过程中任何疾病进展或任何部位出现新病灶均视为疾病进展。大多数临床医生也习惯于在疾病进展后立即停药或改用其他治疗方案。但也有学者报道了吉非替尼d治疗非小细胞肺癌的少数病例，这是一种肺部病灶持续有效但骨脑转移的“疗效分离”。发生，即病变发生在不同部位或同一部位。不同病灶的生长和缩小不一致或原有病灶明显缩小而其他部位出现新病灶。在这项试验中，异时性脑转移患者继续使用吉非替尼以实现长期生存，并且没有看到 QOL 显着下降。对于这些异时性脑转移患者来说，立即放弃吉非替尼治疗是值得的。临床医生的担忧。当使用甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤时，病变稳定患者的无进展生存期和总生存期与进展期患者相似。部分患者在治疗有效后病变进展后无病生存时间较长。 37.

等人 38 在非小细胞肺癌中发现了类似的现象，即在吉非替尼治疗后病情稳定的患者继续服药比停药时存活时间更长。在他们包括的365名可评估疗效的患者中，PR占22名。 147例病情稳定的45例中，继续使用吉非替尼组的1年生存率和1年无进展生存率分别为52例，明显高于停药36例。我们的经验是，这种情况下病变的进展不能简单地基于指导后续治疗的标准。对进展后转向其他治疗的研究结果的解释需要更加谨慎。中脑病变，其中病变进展在非小细胞肺癌中最常见。它可以通过放疗等姑息治疗，甚至是仔细的再放疗来完全或部分控制。其引起的相关疾病可得到不同程度的缓解，继续使用吉非替尼可使肺部病变进展保持相对稳定。相当一部分在疾病进展后继续使用吉非替尼的患者，可能在一段时间内无症状存活，甚至能够进行一般的体力活动和轻体力劳动。本试验中，有脑转移的实验组与无脑转移的对照组的13年生存率无显着差异。两组的 OS 和 PFS 生存曲线也没有显着差异。可见，脑转移的存在不是问题。脑转移是无进展生存的主要原因，但并未降低总生存率。我们的经验是，在吉非替尼治疗过程中，只要肺部等病变还在可控且全身情况没有明显恶化的情况下，原发性脑转移进展或异时性脑转移发生。不容易认为“病情有进展”“而脑转移瘤停止吉非替尼放疗或谨慎再放疗通常效果良好，可酌情使用。

对患者认知障碍和生活质量的影响 目前非小细胞肺癌患者的5年生存率并不理想，但已明显长于化疗时代。患者的生活质量在延长患者生存期方面也受到更多关注。在我们的研究中，我们发现咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、厌食等明显呼吸道症状的患者接受吉非替尼治疗后，13个月内KPS评分显着提高，症状也明显改善，治疗前呼吸道症状明显好转。重度治疗后KPS升高更为显着，无症状患者不明显升高但不降低。大多数患者的KPS评分在长期有效治疗期间均维持在较高水平。值得注意的是，大多数患者仅在死亡前12个月出现KPS评分显着下降。患者在治疗过程中出现脑转移，KPS没有明显下降。这可能与大多数非小细胞肺癌患者在接受吉非替尼维持治疗或联合颅脑放疗后出现脑转移时无中枢神经系统症状有关。 KPS 仅在外周病变加速进展死亡前 12 个月急剧下降。与未发现脑转移的患者相比，所有脑转移患者的MMSE评分均有所下降。大多数患者在确诊脑转移瘤前12个月就已经开始下降，在确诊脑转移瘤的当月下降到最低点，但对脑转移瘤的治疗均显着有效。后来反弹了。

但认知障碍患者MMSE评分下降不显着，多为轻度认知障碍。研究证实 39 接受吉非替尼治疗的大多数患者在神经系统体征和全身症状方面具有生活质量获益，主要表现为神经系统症状显着缓解和 KPS 评分显着改善。由此可以推测，脑转移并不是影响患者后续生存和生活质量的主要因素，非替尼不仅可以稳定病情，还可以长期维持较正常的生活质量水平。绝大多数非小细胞肺癌脑转移患者接受颅内放疗。作为颅脑放疗并发症的认知障碍已受到越来越多的关注 40 。认知是大脑皮层复杂高级功能的反映。安徽医科大学硕士论文22是人体识别和获取知识的智能处理过程。它涉及记忆、学习、思维、语言、精神、情感等一系列随机的心理过程。和社会行为。认知障碍是指大脑与上述学习、记忆和思维判断相关的高级智能处理异常。任何能够直接或间接导致大脑皮层结构和功能受损的因素，都可以通过不同的机制引起认知障碍，从而导致严重的学习。或者伴随失用、失语、失认或失认症变化的记忆障碍可以从轻度认知障碍到痴呆 41。

轻度认知障碍多见于肿瘤患者，通常表现为记忆力障碍、注意力障碍、推理和抽象思维能力下降、语言能力下降 42 。本研究患者的认知障碍常表现为言语迟缓、反应迟钝和记忆力减退等认知障碍，但老年患者引起的认知障碍更为严重，与本例所见的轻度认知障碍不同，而且由于对照组患者也有认知障碍，不能排除吉非替尼引起患者认知障碍。吉非替尼患者的生存期延长可能会加剧认知障碍的可能性。吉非替尼是否会增加颅脑放疗后认知障碍的发生率，是否存在易感人群导致认知障碍，或者吉非替尼是否会导致这种认知障碍，这些问题都值得进一步研究。临床研究试验。非小细胞肺癌吉非替尼和颅脑放疗确诊后1个月内发现的脑及其他转移被定义为同时转移，异时转移被随后发现。鉴于颅脑放疗对脑转移瘤的疗效和副作用，对于同时或异时脑转移瘤患者是否应立即接受吉非替尼治疗，早已被宣传。如果发生异时性脑转移，是否停止吉非替尼治疗 Kim et al. al 18 报告了 23 名非吸烟者患有非小细胞肺癌并发无症状脑转移，直至疾病进展或毒副作用无法忍受的反应率 69。

中位随访时间为 218 个月，无进展生存期分别为 71 个月和总生存期 188 个月。 11例患者在治疗期间接受了全颅放疗，表明在吉非替尼治疗期间可酌情进行脑转移瘤放疗，但不一定立即进行。 Wang Yan 等人 报道的异时性脑转移发生的中位时间。分别是全脑放疗后55个月和43个月。吉非替尼和单独吉非替尼的生存率没有差异。不幸的是，病例数少，中位随访时间短，平均为24个月和6个月。很难解释这个问题。鉴于吉非替尼治疗脑转移瘤病情稳定达74，但安徽医科大学23分缓解率仅为10，疾病进展16 26疗效远不如放射治疗，我们认为从临床的角度来看，同时或异时有症状的脑转移瘤应立即进行放射治疗。仅给予吉非替尼而不进行放疗的无症状患者需要注意与患者的沟通，避免在疾病进展时发生不必要的医疗纠纷。在吉非替尼治疗期间，原始脑转移已经进展或发生异时性脑转移。只要肺部等病灶尚在可控范围内，全身情况没有明显恶化，吉非替尼放疗不能轻易认为是“进展性”的，吉非替尼放疗应停止或谨慎。第二疗程放疗通常对脑转移瘤有较好的疗效，可酌情使用。此外，放疗对脑转移瘤的影响是否足以持续至患者死亡以及脑转移瘤放疗后颅内病灶再次进展的下一次治疗仍有待确定。需要注意的是，虽然一些学者43认为脑转移与疾病进展有关，并预测临床耐药性。

然而，许多作者18 26 和我们的结果表明，在吉非替尼治疗期间，脑转移进展或异时性脑转移同时发生。只要肺部等病变仍得到良好控制，全身状况并没有明显恶化。继续吉非替尼。使用替尼疗法仍有很长的生存时间。如果既往接受过颅脑放疗的患者再次出现颅内病变，可考虑谨慎再放疗，症状良好可继续吉非替尼治疗。毒性及死因分析 根据我们的观察，吉非替尼最常见的副作用为轻度皮肤反应和消化道反应，多为Ⅰ级和Ⅱ级。整个用药过程中腹泻多为一过性、轻度，无明显规律。随着服药时间的延长，有明显的减少趋势。在服药过程中，会出现不同程度的复发，多自行痊愈。随着时间的推移，会出现皮疹、瘙痒、皮肤干燥等。进展逐渐减轻或消失但不时复发是很常见的。我们在吉非替尼药物标签上观察到但未见或发生过较少毒副作用，如甲沟炎、手脚皲裂、血性分泌物、脱发、皮肤变黑、腓肠肌痉挛、一过性尿频和尿急、不明原因逐渐衰竭、吉非替尼标签中未提及或较轻或未提及的等，值得进一步观察。总体而言，患者能够耐受吉非替尼的毒副作用。治疗过程中，未见患者因严重副作用而停药或换药。我们分析了吉非替尼治疗的非小细胞肺癌脑转移患者的死因：实验组直接死因、肺部疾病进展8例、不明原因衰竭536例、脑血管意外401例。

对照组直接死亡原因为肺部病变进展17例（68例），脑血管意外1例，猝死5例（20例）。因此，可以得出结论，无脑转移的非小细胞肺癌患者的主要死亡原因是原发肿瘤的进展 53 。在脑转移患者中，死亡的主要原因也是原发灶的进展。 68 其中大多数不是由于脑转移相关疾病，例如脑疝、呼吸和心脏骤停。脑转移组OS和PFS无明显差异，一定程度上提示脑转移不是影响生存的主要因素。在我们的实验中，脑转移组中的所有患者都保持有效，直到脑转移灶死亡。未进展的主要病灶为原发灶和骨转移。我们可以大胆推断，吉非替尼治疗颅外病变和颅内病变。效果不同步。病灶分离对颅内病灶比对颅外病灶更有效，持续时间更长。这也支持了我们的结论，即在吉非替尼治疗期间会发生脑转移，只要存在肺部和其他病变。全身情况仍得到很好的控制，没有明显恶化，继续吉非替尼治疗仍有较长的生存期。吉非替尼是治疗晚期非小细胞肺癌的有效靶向药物之一。脑转移是吉非替尼治疗非小细胞肺癌的重要并发症之一。一种潜在的非小细胞肺癌一线治疗药物。

吉非替尼可有效治疗非小细胞肺癌脑转移瘤，可有益于非小细胞肺癌脑转移瘤患者的长期生存。在吉非替尼控制的肺部病变中，脑转移不影响患者。随后的生存和生活质量的主要因素。对于症状较重、病情较急的患者，可以不拘泥于EGFR突变检测，直接给予实验性吉非替尼治疗。吉非替尼治疗非小细胞肺癌期间的脑转移不应简单地视为“疾病进展”和改变治疗方案。脑转移不是影响患者后续生存和生活质量的主要因素，只要肺部等病灶仍得到良好控制，全身状况无明显恶化，继续吉非替尼治疗仍有较长生存期时期。他们的生活质量也可以长期维持在比较正常的水平。脑转移患者的认知障碍值得关注 脑转移患者无认知障碍的问题也值得进一步探讨。吉非替尼治疗的副作用轻微且可耐受，即使在脑转移患者中，死亡的主要原因是原发肿瘤的进展。安徽医科大学硕士论文 26 参考文献 北京人民卫生出版社 2010 388 424 中华肺结核与呼吸杂志 2007 30 etal 肺作用 2006 中华脑卒中杂志 2010 05 11 888 93 中华临床医学杂志电子版 2011 05 15 4462 中华肺杂志 2006 etal New Inst 2000 92 对非小细胞肺癌脑转移的疗效 中国肺癌杂志 2004 etal v3 2003 13 10 彭丹涛 朱锐 《精神疾病诊断与统计手册》 5 神经认知障碍诊断标准草案中国老年病学杂志 2011 30 12 安徽医科大学硕士论文 27 11 1977 8191 12 cell lung 109 etal on cell lung de GFPC 95 2001 12 5967 14 etal line from non cell lung 2003 64 2835 15 etal from Non Cell Lung 2010 68 2009 17 of 2009 14 etal 2009 65 of Lung 2009 12 12 1271 etal from non-cell lung 2004