ＲP抑制剂在卵巢癌维持治疗中非血液学不良反应的管理

·专家讲座·卵巢癌维持治疗中PARP抑制剂非血液学不良反应的处理【摘要】 随着PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的应用越来越多，越来越多的医生面临着以下问题不良反应管理。全面了解各种PARP抑制剂的作用机制和毒性特征是确保用药安全。的重中之重。本文总结了几种FDA批准的PARP抑制剂治疗中非血液学不良反应的发生率，并给出了相应的治疗建议，旨在确保治疗安全，提高治疗效果，有利于建立跨学科研究。 之间的沟通。 【关键词】 PARP抑制剂；卵巢癌;维持治疗；非血液学不良反应 10./ki..2020.10.012聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-，PARP）抑制剂是一种新型分子靶向药物，近年来在卵巢癌的治疗中取得了良好的效果年。一个重大的突破和进展可以达到延长无铂间隔、延缓复发、降低耐药性和提高患者治疗效果的目的，尤其是对/2突变或同源重组修复缺陷（-，HRD）的患者。 1-4]。

目前已有3款PARP抑制剂获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，分别为奥拉帕利（）、卢卡帕利（）和尼拉帕利（），并获得NCCN指南推荐后可用于维持治疗II-IV期卵巢癌患者初始治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），铂敏感复发患者治疗后达到CR或PR后维持治疗，多线治疗后维持治疗。化疗后的替代治疗（即“去化疗”）。 PARP抑制剂可以选择性地作用于同源重组修复功能缺陷的肿瘤细胞。通过抑制和捕获PARP酶，细胞失去DNA损伤修复能力，促进肿瘤细胞凋亡，而对功能正常的细胞几乎没有影响。 5]。这种靶向作用机制是PARP抑制剂的一大优势，其毒性低于传统化疗药物，但这并不意味着PARP抑制剂完全没有毒副作用。 PARP抑制剂的主要毒副作用包括血液学和非血液学不良反应。在临床应用中，医生更关注血液学不良反应，如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少等。反应的代表性不足，但恶心、呕吐和疲劳等管理对患者的生活质量和依从性也很重要。

本文总结了常见的非血液学不良反应及其处理建议，使卵巢癌患者能够长期受益于PARP抑制剂的治疗，为临床诊疗和患者管理提供一定的参考。 1 PARP抑制剂在卵巢癌一线和二线维持治疗中的进展 近年来，4个重要的卵巢癌一线维持治疗临床试验均发表了其研究成果，即PARP抑制剂、和试用。研究证实，与安慰剂相比，对患有 /2 突变的晚期卵巢癌患者进行初始含铂化疗后，奥拉帕尼一线维持治疗可使疾病进展或死亡风险降低 70%，中位 PFS 达到 27.3 月[6]。 研究证实，即使在新诊断的晚期高危患者中，无论是否存在 BRCA 突变，尼拉帕尼都受益，将总体人群（包括 HRD 阳性和阴性患者）的复发或死亡风险降低了 38% ）。尼拉帕尼治疗后阳性患者的中位 PFS 为 21.9 个月，而安慰剂治疗组仅为 10.4 个月，尼拉帕尼可将复发或死亡风险降低 57%[7]。该研究是在接受标准一线治疗（包括贝伐单抗、奥拉帕尼加贝伐单抗维持治疗）的晚期卵巢癌患者中与贝伐单抗单药维持治疗仅在 HRD+ 患者中进行比较。好处是显而易见的，而 HRD 患者没有好处 [8]。

联合一线化疗并继续作为单药维持治疗的研究也显示出积极疗效，但尚未获得FDA批准[9]。这些重大临床试验推动了 2020 年 NCCN 卵巢癌一线维持治疗指南的重要更新。 PARP抑制剂用于卵巢癌二线维持治疗的几项重要III期临床研究包括，、NOVA，它允许对铂敏感的复发性卵巢癌患者在含铂化疗达到缓解后使用PARP抑制剂二线维持治疗已成为标准治疗[2-4]。 2 PARP抑制剂维持治疗中非血液学不良反应的发生总结及机制探索不同的PARP抑制剂具有相似的不良反应谱，但每种PARP抑制剂也有其独特的毒性特征，需要个体化治疗。 [10]。为了确保最大的患者利益并提高患者的依从性，有必要充分了解 PARP 抑制剂的所有相关不良反应。表 1 总结了 FDA 批准的三种 PARP 抑制剂在二线维持治疗中的 III 期临床研究报告的非血液学不良反应 [2-4]。在已获批的三种PARP抑制剂用于卵巢癌一线和二线治疗的多项临床试验中（包括NOVA、、、、、)），均未出现非血液学不良反应导致治疗死亡，且在尼拉帕尼作为晚期卵巢癌三线治疗的 研究中发生 1 例胃肠道出血死亡，被认为与治疗相关。

3 8 7 现代妇产科进展，卷。 29，第 10 期，2020 年 10 月，Prog，2020 年 10 月，Vol。 29、10号* 通讯作者：@163． com 表1 三种获批PARP抑制剂的非血液学不良反应（%）——按5.0级 （)治疗组 所有3-4级 所有3-4级（NOVA） 治疗组All 3-4 All 3-4 75.9 2.6 33.3 0 75.3 3.8 36.5 0.5 73.6 3.0 35.2 1.1 37.4 2.6 19.2 1. 0 36.6 4.0 14.8 1.1 34.3 1.9 16.2 0.6 20.5 0 23.2 3.0 36.6 1.9 23.8 0.5 39. 8 0.5 20.1 0.6 pain 21.5 2.6 31.3 3.0 29.8 2.4 25.9 0.5 22.6 1.1 29.6 1.7 pain 14 .0 0.5 12.1 0 14.0 0.5 5.3 0- - 32.8 1.0 20.2 0 31.7 0.5 21.7 0.5 19.1 0.3 20.7 1.1 Loss of食欲22.1 0 11.1 0 23.4 0.5 13.8 0 25.3 0.3 0.3 14.5 0.6 26.7 0 7.1 0 39. 2 0 6.9 0 6.9 0 10.1 0 10.1 0 3.9 0 11.3 0 8.1 0 14.5 0.3 4.8 0.3 4.8 0 11.4 0 11.4 0 11.4 0 9.5 0 9.5 0 9.5 0 9.5 0 9.5 0 9.5 0 7.6 0 12.3 0.6 转氨酶升高 - - - - 33.9 10.5 3.7 0 - - - - 泌尿系统血清肌酐升高 10.8 0 1.0 0 15.3 0.3 1.6 0- - - -Hyp 14.4 0 10.1 0 10.8 0.3 5.8 0- - - - 9.2 0.5 10 ．1 0 - - 10.4 0.8 6.1 1.1 65.6 4.1 39.4 2.0 69.4 6.7 43.9 1.6 59.4 8.2 41.3 0.6 13.3 0 6.1 0 11.8 0 4.2 0 - - - - 神经和精神系统头痛 25.1 0.5 13.1 0 18.0 0.3 15. 9 0.5 25.9 0.3 9.5 0 头晕 13.3 0.5 5.1 0 14.5 0 7.9 0.5 16.6 0 7.3 0 失眠 7.90 - - 24.2 0 7.90 - - 14.2 0 7.3 0呼吸止咳16.9 0.5 5.1 0 14.5 0 13.2 0 15.0 0 4.5 0呼吸困难11.8 1.0 1.0 1.0 0 13.4 0 7.4 0 19.4 0 19.3 1.1 8.4 1.1上呼吸道感染10. 8 0 10.1 0 10.1 0 10.1 0 10.1 0 11.0 0 3.2 1.1 11.2 1.1 11.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 7.3 0 14.9 0 15.2 0 15.3 0.5 12.7 0 11.7 0 .3 12.3 0 背痛 11.3 0 13.1 2.0 12.1 0 14.8 0 13.4 0.5 11.70 肌肉痛 - - - - - - - - 8.2 0 .3 10.10 心血管高血压 - - - - - - - 19.3 8.2 4.5 2.2 心悸 - - - - - - - - - 10.4 0 1.7 0 皮肤和皮下组织光敏性 - - - - 17.2 0.5 0.5 0 - - - - 瘙痒 - - - - 12.6 0 10.1 0 - - - -拉斯h - - - - 12.4 0.3 9.0 0 - - - - 外周水肿 - - - - 10.5 0.3 7.4 0 - - - - 2.1 消化道不良反应 消化道不良反应在所有 PARP 抑制剂中是非血液学常见的 大部分毒副作用均为1～2级不良反应，随着治疗时间的延长发生率逐渐下降。

恶心是最常见的胃肠道不良反应。三种PARP抑制剂的所有级别和3级以上的恶心发生率相似。在 、 和 的临床试验中，分别有 75.9%、75.3% 和 73.6% 的患者出现恶心。症状基本轻微，仅有约3%的患者出现3～4级恶心。其他常见的胃肠道不良反应包括呕吐、便秘、腹痛、腹泻和食欲下降，所有 3 种药物的任何级别的患者中有 20% 至 40% 报告，但只有 4% 或更少的患者出现 3 级或 4 级毒性发生了。味觉障碍在 和 中更常见，但在 中不太常见，均为 1 级和 2 级。消化不良和腹胀相对罕见且轻微，发生在 7% 至 15% 的患者中，只有 1 名接受 治疗的患者有分级3消化不良[2-4]。胃肠道反应可能是由于PARP抑制剂是口服给药，对胃肠道黏膜有一定的刺激作用。值得注意的是，在 研究中接受 的患者中有 33.9% 的患者丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (ASP) 升高。 5% 的患者出现 3 级或 4 级升高 [3]。然而，这些患者的转氨酶升高通常是短暂的、自限性的，在治疗的前两个周期中升高最为明显，之后转氨酶水平迅速下降并逐渐恢复到正常水平。

2.2 肾毒性 PARP 抑制剂的另一个常见不良反应是肾功能损害，主要表现为血清肌酐浓度升高，通常在治疗的前 1 至 2 个周期内观察到，约高于基线水平的 30%，血清肌酐继续治疗逐渐稳定。在 试验中，使用 导致 15.3% 的患者肌酐升高，而 372 名患者中只有 1 名肌酐升高 3 级。 -K 肾脏转运蛋白，这可能是肌酐升高的原因 [3]。在试验中，接受奥拉帕尼治疗的患者中有 10.8% 的患者血清肌酐升高 1 级或 2 级，但没有 3-4 级升高 [4]。 4 8 7 现代妇产科进展，卷。 29，第 10 期，2020 年 10 月，Prog，2020 年 10 月，Vol。 29, No. 10 在 [2] 的 NOVA 研究中没有报告血清肌酐升高。此外，服用奥拉帕尼和卢卡帕尼的患者分别有14.4%和10.8%出现低镁血症，基本为1～2级，这可能与PARP抑制剂对阳离子转运蛋白的作用有关。抑制[3-4]，NOVA研究中未发生低镁血症[2]。

2.3 疲劳 用所有PARP抑制剂治疗后疲劳发生率较高，服用奥拉帕尼、卢卡帕尼和尼拉帕尼后分别为65.6%和69.4%，59.4%的患者出现疲劳，这似乎是一类效应。疲劳的严重程度一般较低且呈慢性，随着治疗过程逐渐耐受或改善，3级或以上的疲劳仅发生在4%～8%的患者中[2-4]。 2.4 其他不良反应 PARP 抑制剂的其他不良反应一般较少见，会影响神经和精神系统、呼吸系统、肌肉骨骼系统、心血管系统和皮肤，虽然没有报道为 PARP 抑制剂的常见毒性，但这些不良反应表明对患者生活质量的影响不容忽视。神经和精神症状主要包括头痛、头晕和失眠。服用奥拉帕尼和尼拉帕尼的患者中约有 25% 出现各种级别的头痛，服用卢卡帕尼的患者中有 18% 出现头痛的频率较低。这 3 种药物引起的头晕在 13% 到 17% 之间。在使用 的患者中观察到的失眠发生率最高，为 24.3%，而 为 14.2%。研究中没有报告失眠。这些症状通常很轻微，不到 1% 的患者会出现 3 至 4 级头痛、头晕和失眠[2-4]。研究表明，在维持昼夜节律方面起着重要作用，而的抑制可导致昼夜节律相关基因转录的中断，这可能是PARP抑制剂引起一些神经和精神症状的原因[11] .

呼吸道症状主要是咳嗽、呼吸困难和上呼吸道感染。三种已获批准的 PARP 抑制剂的咳嗽发生率均在 15% 左右，咳嗽通常是轻微的，单独服用奥拉帕尼的患者中有 0.5% 的患者出现 3 级咳嗽。任何级别的呼吸困难分别在服用尼拉帕尼（19.3%）、卢卡帕尼（13.4%）和奥拉帕尼（11.8%）的NOVA患者中最常见。与咳嗽相似，呼吸困难通常是轻度的，在所有 3 项试验中只有 1% 的患者报告为 3 级或更高级别。由这三种药物引起的上呼吸道感染的报告相似，发生在约 11% 的患者中，症状轻微，没有 3 级或 4 级事件[2-4]。呼吸系统不良反应的机制尚不清楚，一般与 PARP 抑制无关，但 PARP 激活与支气管高反应性和气道重塑有关。三种 PARP 抑制剂的肌肉骨骼不良反应发生率相似，据报道有 11% 至 15% 的患者出现关节痛和背痛。此外，NOVA 研究报告了 8.2% 的患者出现肌肉疼痛。不到 1% 的患者出现 3 级或更高级别的肌肉骨骼毒性 [2-4]。 PARP 抑制剂尼拉帕尼与某种程度的心血管不良事件有关，包括高血压和心悸。在 NOVA 研究中，服用尼拉帕尼的患者中有 19.3% 患有任何级别的高血压，其中 8.2% 患有 3 级或 4 级高血压（标准收缩压 160 或舒张压 100）。 ~), 10.4% 的患者有 1-2 级心悸[2]。

心血管毒性的机制可能是尼拉帕尼与多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)转运体结合，导致这三种物质在突触间隙的再摄取障碍，浓度升高，但有没有结构变化，只有不到 1% 的患者因高血压而退出治疗。皮肤和皮下不良反应仅在 研究中明确列出。服用 后，17.2% 有任何级别的光敏反应，瘙痒、皮疹和外周水肿较少见，从 10% 到 13% 不等。这些不良反应很轻微，只有1%或更少。 3级不良反应[3]。三、卵巢癌常见慢性病患者比例及治疗注意事项卵巢癌主要见于中老年妇女。大约一半的卵巢癌患者在诊断时年龄超过65岁，超过2/3的患者年龄超过55岁[12]-13]。与年轻患者相比，中老年卵巢癌患者常见慢性病（如心脑血管疾病、消化系统、呼吸系统和内分泌系统疾病、失眠焦虑等）的比例较高，副作用较多。治疗，预后更差[14] -15]。一项研究分析了国家癌症研究所 SEER 数据库中登记的 5087 名 66 岁以上的卵巢癌患者，发现其中 51.8% 患有高血压，18.5% 患有冠心病或动脉疾病。动脉粥样硬化、骨关节炎、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或支气管炎、肺气肿患者占10%以上[16]。

患有这些慢性疾病的中老年卵巢癌患者往往需要多学科诊治，会同多个相关科室，全面评估器官功能状态、合并症严重程度、治疗耐受性等。应积极治疗，注意PARP抑制剂与合并症患者常规用药的相互作用。 通过羧酸酯酶途径代谢，没有报道食物-药物相互作用。奥拉帕尼和卢卡帕尼均通过细胞色素 P450 酶 (CYP) 途径代谢，并与多种药物和食物存在相互作用 [10]，如常见的抗生素和抗真菌药物是潜在的 CYP 抑制剂。 、抗惊厥药苯妥英和卡马西平都是和/5的潜在诱导剂，柑橘类食物也能抑制/5[17]。因此，在使用 PARP 抑制剂之前，应仔细检查所有伴随药物，并指导患者避免特定食物。另外，PARP抑制剂维持治疗...