EGFR敏感突变治疗策略，晚期非小细胞肺癌的精准治疗

EGFR敏感突变的治疗策略，杨斌教授一文阐明！

EGFR敏感突变的发现开启了晚期非小细胞肺癌（）精准治疗的时代。靶向治疗可用于EGFR敏感突变的患者。如何选择治疗策略一直是大家关心的问题。问题。本期，湖北省肿瘤医院胸科杨斌教授将系统讲解EGFR敏感突变的治疗策略。

敏感EGFR突变的术后辅助治疗

敏感EGFR突变术后辅助治疗的研究是。虽然该研究并未在一般人群中获得良好的阳性数据，但其亚组分析显示，EGFR敏感突变的亚组患者在无病生存期（DFS）方面呈现出获益趋势。随后，吴一龙教授领导的研究和王昌利教授领导的EVAN研究都告诉我们，EGFR敏感突变的术后辅助治疗可以获益。

对于EGFR突变阳性患者，早在2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南（1B类证据）±术后放疗（2B类证据）中就推荐手术+辅助EGFR-TKI靶向治疗);对于直接手术且术后EGFR突变阳性的患者，可在术后辅助EGFR-TKI靶向治疗（1B类证据）±术后放疗（2B类证据）。

2018 年 CSCO 肺癌指南更新

杨斌教授表示，对于N2患者，术后可考虑辅助靶向治疗。术后辅助靶向治疗开启肺癌靶向治疗新时代。

敏感 EGFR 突变的先进一线治疗策略

在美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 (2019) 中，分别推荐了五种 EGFR-TKI 用于一线治疗。是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼，其中奥希替尼是一线优先推荐。我国CSCO肺癌指南中新增了一种EGFR-TKI埃克替尼。

NCCN 指南

目前吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、第三代EGFR-TKI在同一个教室，如何排兵布阵才能达到最好的生存效益？

常见的治疗方式有以下三种：

▍问题一：1+3方案好还是2+3方案好？

1.功效：

第一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，它们之间的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）无显着差异，即疗效无差异第一代EGFR-TKI。

第一代EGFR-TKI和第二代EGFR-TKI的疗效有区别吗？ LUX-Lung 7 研究表明，将一线阿法替尼与吉非替尼进行比较，与吉非替尼相比，一线阿法替尼的生存获益有限。与吉非替尼相比，阿法替尼一线治疗仅将PFS获益提高0.1个月，而吉非替尼一线治疗与阿法替尼具有相同的OS获益。

也就是说，第一代EGFR-TKI与第二代EGFR-TKI势均力敌。

“富二代”达克替尼效果如何？有更好的数据吗？该研究是第一个随机对照研究，将第一代 EGFR-TKI 与 PFS 和 OS 益处进行了头对头比较，其中达克替尼作为一线治疗选择。 “富二代”达克替尼疗效优于第一代EGFR-TKI，但值得注意的是，达克替尼未入组脑转移患者。

因此，就疗效而言，2+3方案似乎更好。

2.安全：

吉非替尼与阿法替尼：

吉非替尼与达克替尼：

可以看出第一代EGFR-TKI的安全性更好，1+3方案更胜一筹。

3.价格：

吉非替尼和阿法替尼都在医保范围内，价格差异不大，可以接受吉非替尼耐药后第三代TKI的比例更高。但达克替尼并未纳入医保，吉非替尼耐药后能接受的第三代TKI比例仍较高。所以上一代的价格更有优势，1+3方案在价格上胜出。

一般情况下1+3稍好一些，但在实际治疗中，需要根据患者的具体情况进行药物选择，每种药物各有优势。

▍问题2：1+3方案好还是3+X方案好？

1.功效

在研究中，与接受厄洛替尼或吉非替尼的患者相比，接受一线奥希替尼的患者的中位 OS 改善时间从 31.8 个月至 38.6 个月，死亡风险降低了 2 0.1% (HR=0.80, 95% CI: 0.64-1.00, P=0.0462）, 同时, 奥希替尼组和标准治疗组分别有 17 例 (6%) 和 42 例 (15%) 患者发生 CNS 进展事件。第三代 EGFR-TKI 奥希替尼疗效更好。

2.阻力机制

从疗效来看，3+X方案无疑更好。然而，对 EGFR-TKI 的耐药性是不可避免的。在厄洛替尼或吉非替尼治疗进展的晚期EGFR敏感突变患者中，约2/3发现EGFR突变（阿法替尼耐药肿瘤发生率为36%。第一代和第二代EGFR-TKI耐药机制明确，但第三代TKI耐药机制仍有待探索，从这个角度来看，一线是否应该选择奥希替尼仍需考虑。

3.安全和价格

在安全性方面，第三代EGFR-TKI奥希替尼表现出更好的安全性。但在价格上，奥希替尼还没有进入国家医保目录，而且价格偏高，第一代EGFR-TKI更有优势。

综上，对于EGFR敏感突变的患者，EGFR-TKI是第一代至第三代药物各有优势，应根据患者的具体情况合理安排，以获得最长的OS。

EGFR-TKI耐药后的治疗策略

对于 IV 期驱动基因阳性治疗，存在三种耐药模式：

临床症状评分基于与肺癌相关的 5 种临床表现：咳嗽、咯血、胸痛、发热和呼吸困难。

可根据不同的进展方式（局部进展、缓慢进展、快速进展）采用不同的治疗方式：

EGFR敏感突变一线治疗新模式

1.EGFR-TKI+化疗

JMIT 研究探讨了吉非替尼 + 培美曲塞和吉非替尼单药治疗的疗效。显着长于单药组近 5 个月（15.8 个月 vs 10.9 个月，HR=0.68, 95%CI: 0.48 - 0.96, P=0.029），疾病进展风险显着降低32%。

比较吉非替尼联合培美曲塞+卡铂单药治疗对晚期 EGFR 致敏突变患者的疗效的 III 期随机对照研究。结果显示，中位 PFS (20.9 个月 vs 11.2 个月，P<0.05），中位 OS (52.@) >2个月vs 38.8个月，P<0.05）均显着优于单药组。

2.EGFR-TKI+抗血管药物

该研究招募了 IIIB/IV 期或复发性非鳞状 EGFR 敏感突变的患者，他们分别接受厄洛替尼联合贝伐单抗或厄洛替尼单药作为一线治疗。在 2018 年 ASCO 年会上公布的 .OS 数据显示，两组之间没有差异（47 个月 vs 47.4 个月）。

研究 PFS 和操作系统数据

该研究探讨了贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼治疗 EGFR 敏感突变体的疗效。结果显示，厄洛替尼联合贝伐单抗组的PFS获益明显优于单药组，且耐受性良好。基于厄洛替尼联合贝伐珠单抗的优异疗效，2019年CSCO指南将厄洛替尼联合贝伐珠单抗纳入静脉EGFR敏感的一线治疗。

3.EGFR-TKI+免疫疗法

在厄洛替尼联合的Ib期研究中，虽然疗效良好，但客观缓解率（ORR）达到75%，中位PFS为11.3个月。然而，3-4级不良事件的发生率为39%，其中ALT升高7%，发热7%，皮疹7%，约18%的患者停用。 EGFR-TKI联合免疫治疗虽然疗效良好，但不良事件比例较高，有待进一步探索。

专家简介

杨斌副主任医师

中国抗癌协会癌症支持治疗委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员

湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会副主任

湖北省抗癌协会肺癌专业委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

湖北省临床肿瘤学会青年委员会常务委员会

湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专业委员会委员

湖北省免疫学会理事

本文首发于：内科肿瘤频道

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