奥希替尼能延长患者的生命年比含铂双药化疗

2018年5月第546期>>奥希替尼治疗非小细胞肺癌的成本效益研究。关海静1,2刘国恩2,3盛亚南2王亚南2李洪超4（1北京大学药学院北京；2北京大学中国卫生经济学研究中心北京；3北京大学国家发展研究院北京；4中国药科大学国际医药商学院南京) 【摘要】目的：针对中国非小细胞肺癌患者（ ）使用 EGFR TKI 失败，分析使用奥希替尼或含铂双药化疗的成本效益。方法：从卫生服务体系的角度，根据临床指南中的标准临床路径，采用动态模型模拟患者的终生直接医疗费用和质量调整生命年数。该模型设置了两种情景：首先，对于EGFR TKI治疗失败并经组织活检证实为阳性的患者，实验组接受奥希替尼治疗，对照组接受铂类双药化疗（条件一） ;二对于所有EGFR TKI治疗失败的患者，首先通过组织活检确定试验组，阳性患者给予奥希替尼治疗，阴性患者给予含铂双药化疗，对照组不进行基因检测并直接使用含铂双药化疗（情况二）.

临床数据和健康效用值来自最新发表的相关文献。直接医疗费用包括药物费用、随访费用、支持性护理费用、不良事件治疗费用、基因检测费用和临终关怀费用。奥希替尼的费用是根据零售价和国家慈善药物捐赠政策计算的。结果：在情景 1 中，与铂类患者相比，奥希替尼组患者的生命年增加了 0.88 年，质量调整生命年增加了 0.68 年-含双药化疗组。在这种情况下，生命周期成本分别为54.元和16.元，增加单位QALY的增量成本为80.元和24.@ > 10,000元（ICER）。情景2，与含铂组相比，奥希替尼组患者的生命年延长0.50年，质量调整生命年延长0.40年双药化疗组。终生成本分别高出36.8万元和11.4万元，其ICER值分别为92.4万元/QALY和28.6万元分别。元/QALY。结论：奥希替尼可延长患者的生命年，提高生活质量，同时增加医疗费用。按照WHO人均GDP的3倍标准，在捐赠药品的前提下，使用奥希替尼在中国经济发达地区具有成本效益比较优势，人均GDP达到9.6万元以上。 【关键词】奥希替尼；含铂双药化疗；非小细胞肺癌；性价比号]1674-3830(2018）5-46-9doi:10./j.issn.1674-3830.2018.5.- in Non-Cell Lung () 关 1,2 , 刘 2,3 , 2 , 王 2 , 李 4 ( 1 , , , ; 2 为 , , , ; 3 , , , ; 4 of , , , ) 【 】: 到 EGFR TKI 中的非细胞肺和非细胞肺的成本-ef f 。 : 从 的 , a 与 3 周每是到生命时间和 . 设置两个: 在1、for with + on EGFR-TKI, use the use . In 5, 2018. indd 46 2018/4/27 23:49: May, 5 47 [收稿日期] 2018-3-12 [作者简介：管海静，北京大学药学院博士研究生，主要研究方向：卫生经济学与政策、药物经济学。

通讯作者：李洪超，E-mail：. 1 背景 2015年，中国肺癌新发病例约73.30,000例，占所有新发癌症病例的17.1%；肺癌死亡人数达到61.00,000，占所有癌症死亡人数的21.7% [1] 。肺癌已成为我国死亡率最高的恶性肿瘤。约75%的肺癌为非小细胞肺癌（non-cell lung），EGFR（）基因突变是最常见的基因突变类型。对于这些患者，使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是标准的一线治疗方案，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。然而，肿瘤进展发生在一线 EGFR-TKI 治疗 9-13 个月后。在进行性进展的患者中，约 60% 是由于导致耐药性的突变所致 [2]。因此，临床实践指南建议在先前治疗失败后首先检测 EGFR-TKI。阳性患者可采用甲磺酸奥希替尼（以下简称奥希替尼）治疗，阴性患者可采用含铂双药化疗[3]。奥希替尼是一种口服的、不可逆的、对中枢神经系统有效的药物，对EGFR敏感突变和EGFR耐药突变均具有高选择性。

关于奥希替尼的疗效和安全性：使用来自两项 II 期单臂临床研究（和）的数据进行汇总分析发现（N=411），客观缓解率为 66%，中位数无进展生存期11.0个月；一项奥希替尼与铂类双药化疗的头对头III期临床研究（N=419），结果显示中位进展- 的无生存期显着长于铂类双药化疗（10.1 个月 vs 4.4 个月），客观缓解率也显着高于对照组组（71% vs 31%）[2].目前有两项关于奥希替尼成本效益的研究：（2017)一项针对英国患者的研究表明，奥希替尼与以铂类为基础的双药化疗相比，增加了成本-效果比（cost-，ICER）为GBP/QALY，支付意愿为GBP时具有成本效益的概率为6< @3.4% [4]。吴斌对中美患者的研究表明，奥希替尼与含铂双药化疗相比，ICER分别为USD/QALY和USD/QALY，超过了社会平均支付意愿门槛[5]。两项研究得出了不同的结论，这与模型结构和参数来源密切相关。它与每个国家的卫生服务体系有关。随着奥希替尼的新临床证据和美国NCCN指南的更新，药物经济学评价也需要更新，尤其是基于多源参数的模型方法，需要根据不同的模型设置和参数来源用于探索结果的稳健性。

因此，本研究的目的是在中国患者中评估奥希替尼与铂类双药化疗相比的成本效益。根据最新临床指南的建议，建立模型，形成评价方案。利用最新的临床效果数据，将评价方法和结果与已有研究进行对比分析，进一步探讨奥希替尼的成本效益，为国家医保目录动态调整和专利谈判提供参考。药物。 2 方法2.1 目标人群模型中的目标人群是过去2个，对于所有有EGFR-TKI的人来说，都是第一个。如果是 +, ;任何基因。数据并且来自. , , 向上, , 最佳和护理的成本在此。的成本是 和 。 ：在基本情况下，1中的0.88个LYs和0.，加上PAP的成本是0.549元和0.165元，所以ICER是0. 人民币 /QALY 和 0. 人民币 /QALY ；在 2 中，diff 是 0. , 0.40 LYs，成本为 0.368 RMB 和 0.114 RMB with and PAP，所以 ICER 是 0.@ >923 元 /QALY 和 0. 286 元 /QALY 。 ：如果人均GDP为0.096元，这可以是成本效益。【关键】，，，非细胞肺，成本- 2018 5th text.indd 47 2018/ 4/27 23:49: , May 2018, No. 548 > > 医疗经济EGFR-TKI治疗或治疗后出现疾病进展或治疗失败的局部晚期或转移性患者。

根据EGFR突变状态是否明确，有两种情况：情况1，阳性患者，实验组奥希替尼，对照组含铂双药化疗；方案二，进展后未接受基因治疗的患者对于所有检测到突变状态的患者，实验组先进行组织活检，阳性患者使用奥希替尼，阴性患者使用含铂双药化疗对照组直接使用含铂双药化疗，不做基因检测。 2.2 模型结构 本研究基于卫生服务体系的视角，通过构建动态模型，分析奥希替尼和铂类双药化疗两种治疗方案的临床和经济产出。模型结构包括三种状态：无进展、进展和死亡。患者被纳入无进展状态或 IIIB/IV 期。在模拟的每个周期中，患者将处于一种状态并接受相关的药物治疗。根据临床研究和肺癌化疗方案，模型周期设定为 3 周。为了充分体现两种治疗方案的益处，研究时间范围设置为终生，即当模拟队列中不到 1% 的人活着时，模型停止模拟。两种方案的治疗路径参考2018年美国NCCN指南和2016年中国原发性肺癌诊疗指南的建议。对照组在非进展状态下给予培美曲塞联合顺铂双药化疗，最多4个周期。如果仍无进展，则使用培美曲塞作为维持治疗直至进展；进展后，26%的患者[6] 继续化疗，其余患者进入最佳支持治疗。

终末期姑息治疗一直持续到死亡。奥希替尼可能会改变二线治疗方案的临床路径，即延缓现有的标准临床路径。在试验组中，使用奥希替尼直至疾病进展为非进展状态。进展后，26% 的患者继续使用含铂双药或多西他赛单药进行化疗，其余患者进入最佳支持治疗。后续路线与对照组相同，均为终末期姑息治疗直至死亡。 2.3 临床数据 两种治疗方案的临床疗效数据来自一系列已发表的临床研究。由于本研究考虑了基于不同人群的两种不同的药物使用情景，因此不同情景的参数来自不同的来源。情景1中，实验组和对照组的无进展生存期（Free，PFS）K-M曲线取自研究[2]。这是一项随机、国际、多中心、开放标签的 III 期临床研究。这是奥希替尼和含铂双药化疗在阳性患者中的首次头对头研究。两组的样本量分别为 279 和 140。研究结果表明，奥希替尼的中位 PFS 明显长于含铂双药化疗[2]。方案二，实验组根据基因检测结果分别使用奥希替尼和含铂双药化疗。奥希替尼对阳性人群的 PFS 曲线仍然来自[2]，而对阴性人群的 PFS 曲线来自研究[8]]。该研究是一项培美曲塞+顺铂+吉非替尼对比培美曲塞+顺铂+安慰剂在局部晚期或转移性疾病二线患者中的随机对照试验[7,8]。

对于实验组的阴性患者，使用研究中阴性患者的PFS数据[8]。情景 2 中的对照组在研究中使用了来自所有目标人群（阴性和阳性）的 PFS 数据 [7]。由于奥希替尼和含铂双药化疗的头对头临床研究的总生存期（，OS）尚未公布，两组的OS数据来自不同的研究。目前关于奥希替尼的 OS 数据来自 AURA 扩展和来自两项 II 期临床研究的汇总数据，以评估奥希替尼的疗效和安全性。然而，由于数据截止时间不同，目前对奥希替尼 OS 的估计不一致：根据 (2017) 研究，截至 2015 年 11 月，只有 24% 的患者死亡，中位 OS 预测值为 4 0.[9] ; 根据 (2017) 研究，截至 2016 年 11 月，46% 的患者死亡，调整后的中位 OS 为 26.8 [10]。数据这两项研究中关于 OS 的研究尚不成熟，但后者根据临床试验的最新进展下调了 OS 中值，对 OS 做出了更准确的估计。因此，本研究使用 OS 数据。含铂双药化疗根据不同基因型选择相应的OS曲线[8]。

模型中，无进展状态至死亡 表1 生存曲线参数表 曲线λ γ 来源化疗组PFS生存曲线 所有人群0. 1.6183 [7]阳性人群0.@ > 1.5204 [2] 阴性人群0. 1.5835 [8] 化疗组OS生存曲线的所有人群0. 1.3327 [8] 阳性人群0. 1.3984 [8] 阴性人群0. 1.2579 [8] 奥希替尼组PFS生存曲线0. 1.4611 [2 ]奥希替尼组 西替尼组OS生存曲线 0. 1.4106 [10] 注：PFS，无进展生存曲线； OS，总生存曲线。 2018 年第 5 期 Text.indd 48 2018/4/27 23:49：49 年 5 月第 5 期 医疗经济的概率假设自然死亡率。人群中EGFR的突变率为66%[11]。根据P(2012）的方法重建每条K-M曲线的个体水平数据，并通过生存分析[12]进行拟合。奥希替尼组无法获得OS K-M曲线，因此根据(2017)时间点和对应的存活率，并计算存活函数[10]。基于现有文献，由于分布能更好地拟合存活数据，所以用它来拟合和外推K-M曲线估计患者一生中每个时间点 t 的无进展和生存概率。根据分布，在时间 t 的生存概率 S(t)=exp(-λt γ )，模型时期 t 的转移...