吉非替尼,的生存优势--吉非替尼

吉非替尼使用说明

通用名：吉非替尼

产品名称：易瑞沙

所有名称：吉非替尼、易瑞沙、、、

吉非替尼适应症：

本品适用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（）的治疗。既往化疗主要是铂类和多西他赛。

该产品对既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效是基于在一项大规模安慰剂对照临床试验中亚洲亚组的预设生存优势（注：试验的总体人群未显示改善疾病相关症状和延长生存期）和来自中国非对照临床试验的生存数据。

两项大型随机对照临床试验结果显示，吉非替尼联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性疾病未显示出临床获益，因此不推荐这样的联合方案。

吉非替尼剂量：

推荐剂量为（1 片），每天一次，空腹或随餐服用。不建议将其用于儿童或青少年，并且尚未研究在该患者群体中的安全性和有效性。无需因患者的年龄、体重、性别或肾脏状况以及因肿瘤肝转移引起的中度或重度肝功能不全患者调整剂量。

吉非替尼不良反应：

最常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率超过20%，一般在服药后1个月内出现，且通常是可逆的。大约 8% 的患者出现严重的 ADR（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因 ADR 停止治疗。

可能的药物不良反应总结如下：

非常常见 (>10%)

消化系统：皮肤和附件：个别报告腹泻，主要是轻度（CTC1 级），很少中度（CTC2 级），严重腹泻伴脱水（CTC3 级）。恶心，主要是轻微的（CTC 1 级）。皮肤反应，主要是轻度至中度（CTCl 或 2 级）皮疹，伴有水泡突起，有时皮肤干燥、发痒，并伴有红斑。

常见 (>1-≤10%)

消化系统：代谢和营养：皮肤和附件：全身：眼科：呕吐，主要是轻度或中度（CTC 1 或 2 级）。厌食，轻度或中度（CTCl 或 2 级）。口腔黏膜炎，多为轻度（CTC 1 级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食的脱水。肝功能异常，主要包括无症状的转氨酶轻度或中度升高（CTCl或2级）。指甲毒性。脱发 疲劳，多为轻度（CTC 1 级） 结膜炎和睑缘炎，主要为轻度（CTC 1 级）。

不常见 (>0.1-≤1%)

血液和淋巴：眼科：呼吸：一些服用华法林的患者的国际正常值 (INR) 升高和/或出血事件 角膜糜烂，可逆，有时睫毛生长异常。间质性肺病，通常更严重（CTC3-4) 级，已报告致命病例。

稀有 (>0.01-≤0.1%)

消化系统：胰腺炎。非常罕见（

吉非替尼注意事项：

接受吉非替尼的患者偶尔会发生急性间质性肺病，导致部分患者死亡（参见“可能的不良反应”）。先天性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者的死亡率增加。如果患者出现呼吸急促、咳嗽、发热等呼吸道症状加重，应中断治疗并及时查明原因。确诊间质性肺病后，应停用吉非替尼并给予相应治疗。已观察到无症状的肝转氨酶升高（参见“可能的不良反应”部分）。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者可慎用。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效（参见“药物相互作用”部分）。一些服用华法林的患者报告了升高的国际正常值（INR, ）和/或出血事件（参见“可能的不良反应”部分）。应定期监测服用华法林的患者凝血酶原时间或 INR 的变化。持续升高胃 pH 值的药物会降低吉非替尼的血浆浓度，从而降低疗效（参见“药物相互作用”和“药代动力学特性”部分）。如果以下情况恶化，应建议患者立即就医： 任何眼部症状 严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食 这些症状应根据临床需要进行处理（参见“可能的不良反应”部分）。另见“怀孕和哺乳”和“对驾驶和操作机器能力的影响”部分。对驾驶和操作机械能力的影响 治疗过程中可能会出现疲劳症状，在驾驶或操作机械时应提醒这些患者。

易瑞沙引起的症状：

吉非替尼引起的间质性肺炎全球平均发病率约为1%，中国发病率更低，仅为0.5%。日本偶有发生致命病例，但我国至今未见报道。我们主张，对于既往存在肺纤维化、广泛放射治疗和肺功能严重受损的个体患者应谨慎使用吉非替尼，以预防致命的间质性肺炎。但相当一部分肺癌晚期患者有其他肺部疾病（肺结核、肺气肿、支气管哮喘等），肺部易受感染。因此，不能完全确定所有间质性肺炎都是易瑞沙引起的。 .

易瑞沙禁忌：

已知对活性物质或任何产品辅料有严重过敏反应的人

易瑞沙的药理学和毒理学：

药代动力学特性：吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶的选择性抑制剂，这种酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性会阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡。在体内，吉非替尼在裸鼠异种移植的人肿瘤细胞衍生系中广泛抑制肿瘤生长，并增强化学疗法、放射疗法和激素疗法的抗肿瘤活性。在临床试验中，吉非替尼已被证明具有客观的抗肿瘤反应并改善局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疾病相关症状。药代动力学特性 吉非替尼静脉给药后消除迅速，分布广泛，平均消除半衰期为48小时。

癌症患者口服后吸收缓慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天一次累积2-8次，给药7-10天后达到稳定状态。循环血浆药物浓度一般维持在药物的 2-3 倍之间，间隔 24 小时。口服给药后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。在健康志愿者的一项实验中，当 pH 值保持在 5 以上时，吉非替尼的吸收减少了 47%（参见 4.4 和 4.5 部分）。吉非替尼稳态时的平均分布容积为 ，表明广泛的组织分布。血浆蛋白结合率接近 90%。吉非替尼与血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。体外代谢数据表明只有 P450 同工酶参与吉非替尼的氧化代谢。体外研究表明，吉非替尼可能对酶的抑制作用有限。在一项临床试验中，吉非替尼与（，一种酶底物）的组合导致该组的效果小幅增加（35%），其实际临床意义尚未估计。

吉非替尼在动物实验中无酶诱导作用，对其他细胞色素P450酶无显着抑制作用（体外）。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的氧化脱氟效应。在人血浆中分离的主要代谢物是 O-吉非替尼。其对EGFR刺激的细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性没有显着影响。吉非替尼的总血浆清除率约为 1/min。主要通过粪便排泄，约4%以原型和代谢物的形式由肾脏排出。特殊人群：根据人群给药数据，未发现稳态血浆浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间存在关联。吉非替尼在一项针对 41 例实体瘤和肝转移正常、中度或重度肝功能损害患者的临床研究中进行了评估。

研究表明，在每天口服吉非替尼后，正常和中度肝功能受损组的稳态时间、总血浆清除率和稳态药物暴露 (, ) 相似。来自 4 名肝转移导致的严重肝功能不全患者的数据表明，稳态药物暴露水平也与肝功能正常的患者相似。尚未对因肝硬化或肝炎导致肝功能不全的患者进行研究。与处方者相关的临床前安全性数据 吉非替尼未显示出遗传毒性倾向。与吉非替尼的药理活性一致，在高达 20 mg/kg/天的剂量下观察到小鼠生育力下降。子宫发育期间的高剂量（30 mg/kg/天）对小鼠胚胎发育没有影响，但在兔子中，20 mg/kg/天及以上的剂量会降低胎儿体重。两个物种之间没有引起畸形。小鼠妊娠和分娩期间 20 mg/kg/天的剂量降低了幼崽的存活率（参见妊娠和哺乳部分）。小鼠连续 14 天口服碳 14 标记的吉非替尼后，乳汁中的放射性浓度高于血液中的浓度（参见妊娠和哺乳部分）。非临床（体外）数据表明吉非替尼有可能抑制心脏活动的复极化过程（例如，QT 间期）。其临床意义不明。尚未进行吉非替尼的致癌性研究。

易瑞沙作用机制：

(1)竞争EGFR-TK催化区域的Mg-ATP结合位点，阻断其信号传导；

(2)抑制丝裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；

(3)抑制肿瘤血管生成。2002年7月5日获日本厚生省批准用于晚期治疗，2003年5月5日获FDA第三批批准线治疗药物。推荐剂量为，PO，qd。

值得一提的是，FDA的决定是在II期临床试验刚刚完成，而III期临床试验尚未完成时获得批准的。 2003年，中国抗癌协会肺癌专业委员会在不能手术患者治疗指南中提出，推荐用于含铂方案化疗失败的局部晚期或远处转移性非小细胞肺癌患者。 .

易瑞沙临床经验：

吉非替尼起效迅速，平均治疗 8 至 10 天可缓解症状。如果有效的话，大部分可以在1个月的用药中体现出来。皮疹是一种常见的不良反应。需要注意的是，皮肤不能用肥皂等碱性化学日用品清洗，只能用水清洗。当皮肤出现溃烂或有脓疱时，要小心避免感染，必要时请皮肤科医生处理。无症状的中度转氨酶升高不需要停药，部分患者可自愈。但如果转氨酶有中度升高，最好先停药，待恢复后再重新用药。

女性易瑞沙：

没有适用于孕妇或哺乳期妇女的数据。在动物实验中已观察到生殖毒性。在动物实验中，还在兔乳中检测到吉非替尼及其一些代谢物（参见“与处方者相关的临床前安全信息”部分）。治疗期间，建议育龄妇女避免怀孕，建议哺乳期妇女停止母乳喂养。

易瑞沙互动：

体外试验证实吉非替尼已被代谢。在健康志愿者中，吉非替尼与利福平（一种已知的强诱导剂）共同给药可使吉非替尼的平均 AUC 降低 83%。抑制剂），吉非替尼的平均 AUC 增加了 80%。由于药物不良反应与剂量和作用持续时间有关，因此结果可能具有临床意义。与可导致胃 pH 值持续升高≥5 的药物合用可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%。

易瑞沙过量：

没有针对吉非替尼过量的具体治疗方法，也没有已知过量的具体症状。在 I 期临床试验中，少数患者接受每日剂量。观察到一些不良反应的频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。用药过量引起的不良反应，应对症处理；特别严重的腹泻应给予适当的治疗。