齐鲁制药重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（商品名：安可达）即将进入临床使用

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在齐鲁药业董家制剂产业园，一条2012年建成的生产线即将迎来辉煌时刻。 12月9日，国家药监局官网宣布，国内首个贝伐单抗生物类似药获批上市，标志着齐鲁医药重磅产品重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液（商品名：安凯）获批上市。近10年的科研，即将进入市场。为临床使用，这条生产线是为安科准备的。经过十年的努力，这款药物从研发到临床并最终获批上市的背后是怎样的故事？安科只购买实验对照组。投资高达1亿元，加上临床、前期研发、硬件投入，总投资上亿元，这家公司到底坚持了怎样的初心？

十年磨一剑，“做药真的好难好煎熬”

贝伐单抗由罗氏公司研发，2004年首次获得美国FDA批准，是欧美市场抗肿瘤治疗的基础药物。贝伐单抗作为抗肿瘤血管生成的代表药物，广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等。 ，已成为上述恶性肿瘤治疗指南推荐的标准方案。

2010年2月，贝伐单抗获准进入中国市场。 2017年之前，国内贝伐单抗价格基本在每瓶5100元左右。虽然疗效准确，但价格却很高。 PDB数据库显示，2016年，我国22家样本医院贝伐单抗用量不足10万元。支持。 2017年底，随着专利保护期临近，国产生物类似药即将上市，进口贝伐单抗通过国家谈判大幅降价，进入国家医保目录。即便如此，单一进口贝伐单抗的价格依然在2000元左右，癌症患者每月的药费依然在多元，还有巨大的未满足的临床需求。

为减轻国家和患者的医疗负担，提高药品可及性，齐鲁药业于2010年立项研制贝伐单抗生物类似药（）。在生产过程中，研究人员进行了严格按照生物仿制药标准进行研究，公司不惜重金投入，前后共进行了100多项对比研究。

“做药真的很辛苦，很痛苦，一般公司做不到。”回顾过去，齐鲁医药集团副总裁、齐鲁医药研究院院长张明辉坦言。

“安凯的生产线建于2012年，期间负责安凯临床实验药物的少量生产。长期没有产出，但是这条生产线上的专业技术人员需要保持稳定，所以人工成本是必要的。”张明辉告诉世界春城客户端记者，该项目自2010年立项以来，的发展已经持续了近十年，加上临床、前期研发、硬件投入，总投资达数亿元。

成功率不到10%，“每一步都是瓶颈”

一个国家的新药研发能力通常被认为是科研能力和制造能力的核心体现之一，因为它一方面关系到人民群众的生命安全，而且是另一方面也是保障国家药品健康安全的关键。把中药瓶紧紧握在自己的手中，一直是齐鲁药业人不懈的追求。

但这也是最难的方法。有多难？同济大学附属东方医院教授李进在接受媒体采访时介绍，在全球范围内，I期临床研究是整个药物研发的源头，但I期临床试验有风险，成功从第一阶段到第二阶段的速度大致相同。到 10%。纵观所有药物研发，抗肿瘤药物成功概率最低。

齐鲁药业研发的是一种生物类似药。 “从我们研发生物类似药开始，哪一步都是新话题，每一步都是瓶颈。”夏泉城客户端记者问到生物类似药发展的瓶颈在哪里，齐鲁药业集团济南生物技术研究所所长安振明表示，安凯项目自2010年立项以来，生物类似药和哺乳动物细胞表达都在各自领域。在中国处于起步阶段，整个研究过程中遇到的问题都是前沿课题。

“小分子药物只需将化学键正确连接，即可基本保证其活性。 是一种大分子药物。除了保证化学键的连接外，还需要形成三级结构和四级结构。机制，空间构象。只有正确形成空间构象，才能保证活性。”安振明介绍，生物药是一种混合物，不是单一的可以表达的化学式，这也是生物类似药研究的难点。

无论从研发阶段到临床阶段，时间跨度大、过程难、投资高，提高了生物类似药的研发门槛。安振明介绍，首先，在药物研究方面，需要购买不同时间跨度的原研药物，找到原研药物各个属性的表达范围。其次，在开发过程和生产中，找到指标在原研药范围内的产品，并通过药学研究。然后通过各种质量措施证明同类药与原药高度相似，进行临床研究。生物类似药的临床研究与仿制药有很大不同。仿制药可以通过一致性评价。生物制药需要经过临床I期和临床III期。临床Ⅰ期与一致性评价类似。 “另外，还要进行有效性对比研究，这个研究的规模比一期要大很多，当时记录了560多例，研究时间比较快，但是我们也花了很多时间，已经快两年了。”

每一次都是赛跑，“快是第一，慢只能是第二”

在齐鲁药业集团临床前研究部赵树勇眼中，生物创新药是公司未来发展的巨大蓝海。他介绍，2016年，全球销售额前十名的药品中，有七种是生物技术药，排名第一的产品销售额达到700亿元。然而，生物技术药物的概念也在从传统的重组蛋白和单克隆抗体演变为抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性抗体、细胞疗法、治疗性疫苗、基因疗法以及病毒和细菌作为治疗药物的载体，以及新的机遇在精准医疗的浪潮中以更快的速度崛起。

生物制药的普及是药物开发与时间赛跑的背后。贝伐单抗在中国的专利保护将于2018年到期，越来越多的厂商参与到产品的研发中。数据库显示，目前国内有3家企业正在申请上市，16家处于临床试验阶段，8家处于临床审批状态，5家处于临床申报阶段。整体竞争非常激烈。

人们都说医生是一个永无止境的职业，药工的竞争也不输给医生。 “快是第一，慢只能是第二。”张明辉说，“我们的临床随从，医生一上班就一直在医院等着，收集记录病人的每一条数据，直到医生下班，他们还在继续假案。 ，对一天的数据进行汇总统计。”

560多个案例背后，有数十万条数据录入和验证。 "有些数据即使只有0.001也要检查，这个过程相当复杂。"

“我记得有一个研究结果出来了，我们要赶紧去看，结果几天后我们合作的一个机构的专家就要出差了，我们同事得知这个消息后，他们当天就赶到了机构。我们周六和周日和专家一起加班，花了七八天的时间解决了这个问题。这个问题解决了。”赵树勇说，“这个问题看似很小，但如果其他机构运气好，一个月内就能解决问题。如果运气不好，可能要两三个月才能解决。”

“整个过程，如果每一步都松一点，老百姓就不知道什么时候什么时候吃这个药了。”赵树勇表示，为了实现各个步骤的无缝衔接，整个研究团队可以在实验数据一出第二天就报告救援。 “我知道，所有的药物研发过程，从实验数据到出报告，都需要一定的时间，我们团队做到了数据讨论数据，数据一出来，第二天我们的报告就会出来。”

回想起来，赵树勇多年前与团队的辛勤付出，依然值得称道。 “我们的专家和团队可以在晚上十一点之前随时沟通。”

没有天赋，只有努力，通过不断的努力，缩短了自己与竞争对手的差距。这个故事是这家濒临破产的小药厂向全国领先的制药公司的缩影。