易瑞沙吉非替尼片吸收的主要原因是什么呢？

【药品名称】：通用名：易瑞沙吉非替尼片

英文名：,,,

【人物】

棕色、圆形、双凸、薄膜衣片；一侧印有“250”，另一侧印有“”。每片含吉非替尼。

【药理毒理】南京胸科医院胸外科马国栋

1、药代动力学特性

吉非替尼是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶的选择性抑制剂，这种酶通常在上皮来源的实体瘤中表达。抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性会阻碍肿瘤生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡。在体内，吉非替尼在裸鼠异种移植的人肿瘤细胞衍生系中广泛抑制肿瘤生长，并增强化学疗法、放射疗法和激素疗法的抗肿瘤活性。临床试验表明，吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具有客观的抗肿瘤反应并改善疾病相关症状。

2、药代动力学特性

静脉给药后，吉非替尼迅速清除并广泛分布，平均消除半衰期为48小时。癌症患者口服后吸收缓慢，平均终末半衰期为41小时，吉非替尼一天一次累积2-8次，给药7-10天后达到稳定状态。循环血浆药物浓度一般维持在药物浓度的 2-3 倍之间，每 24 小时一次。

3、吸收

口服给药后，吉非替尼的血浆浓度峰值出现在给药后 3 至 7 小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为 59%。食物摄入对吉非替尼吸收的影响不明显。在健康志愿者的一项实验中，当 pH 值保持在 5 以上时，吉非替尼的吸收减少了 47%（见 4.4 和 4.5 部分）。

3、分布

稳态时吉非替尼的平均分布容积为 ，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率接近 90%。吉非替尼与血清白蛋白和 结合？酸性糖蛋白。

4、新陈代谢

体外数据表明只有 P450 同工酶参与吉非替尼的氧化代谢。体外研究表明，吉非替尼可能对酶的抑制作用有限。在一项临床试验中，吉非替尼与（，一种酶底物）的组合导致该组的效果小幅增加（35%），其实际临床意义尚未估计。

吉非替尼在动物实验中没有显示出酶诱导作用，也没有显着抑制其他细胞色素 P450 酶（体外）。在吉非替尼的代谢中已经确定了三个生物转化位点：N-丙基吗啉的代谢、喹唑啉上甲氧基取代基的去甲基化和卤代苯基的氧化脱氟效应。在人血浆中分离的主要代谢物是 O-吉非替尼。其对EGFR刺激的细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显影响。

5、清除

吉非替尼的总血浆清除率约为/分钟。主要由粪便排出，约4%以原型和代谢物的形式由肾脏排出。

6、特殊人群：

根据人群用药数据，未发现稳态血浆浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间存在相关性。吉非替尼在 41 名患有实体瘤和肝转移且肝功能正常、中度或重度受损的患者的临床研究中进行了评估。研究表明，每天口服吉非替尼后，正常组和中度受损组的稳态时间、总血浆清除率和稳态药物暴露 (, ) 相似。来自 4 名肝转移导致的严重肝功能不全患者的数据表明，稳态药物暴露水平也与肝功能正常的患者相似。尚未对因肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者进行研究。

7、处方者的临床前安全信息

吉非替尼没有表现出遗传毒性倾向。与吉非替尼的药理活性一致，在高达 20 mg/kg/天的剂量下观察到小鼠生育力下降。子宫发育期间的高剂量（30 mg/kg/天）对小鼠胚胎发育没有影响，但在兔子中，20 mg/kg/天及以上的剂量会降低胎儿体重。两个物种之间没有引起畸形。小鼠妊娠和分娩期间 20 mg/kg/天的剂量会降低幼犬存活率（参见妊娠和哺乳部分）。分娩后连续 14 天在小鼠中口服碳 14 标记的吉非替尼导致牛奶中的放射性浓度高于血液中的放射性浓度（参见妊娠和哺乳部分）。来自非临床（体外）研究的数据表明，吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程（例如，QT 间期）的潜力。其临床意义不明。尚未进行吉非替尼的致癌性研究。

【适应症】

吉非替尼适用于治疗已接受化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 ()。

【用法用量】

推荐剂量为（1 片），每日一次，空腹或随餐服用。不建议将其用于儿童或青少年，并且尚未研究在该患者群体中的安全性和有效性。由于患者的年龄、体重、性别或肾脏状况以及因肿瘤肝转移导致中度或重度肝功能不全的患者，无需调整剂量。 （见“药代动力学特性”部分）

【不良反应】

最常见的药物不良反应（ADRs）为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率超过20%，一般发生在服药后1个月内，且通常是可逆的。大约 8% 的患者出现严重的 ADR（CTC 标准 3 或 4 级）。只有 1% 的患者因 ADR 停止治疗。

可能的 ADR 总结如下：

非常常见 (>10%) 消化系统：皮肤和附件：腹泻，主要是轻度（CTC 1 级），很少有中度（CTC 2 级）和严重腹泻伴脱水（CTC 3 级）的报道。恶心，主要是轻微的（CTC 1 级）。皮肤反应，主要是轻度至中度（CTCl 或 2 级）皮疹，伴有水泡突起，有时皮肤干燥、发痒，并伴有红斑。

常见 (>1-≤10%) 消化系统：代谢和营养：皮肤和附件：全身：眼科：呕吐，主要是轻度或中度（CTC 1 或 2 级）。厌食，轻度或中度（CTCl 或 2 级）。口腔黏膜炎，多为轻度（CTC 1 级）。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食的脱水。肝功能异常，主要包括无症状的转氨酶轻度或中度升高（CTCl或2级）。指甲毒性。脱发、乏力，多为轻度（CTC1级）结膜炎和睑缘炎，多为轻度（CTC1级）。

不常见 (>0.1-≤1%) 血液和淋巴：眼科：呼吸：国际正常值 (INR) 升高和/或在一些服用华法林的患者中出现角膜糜烂出血事件，可逆，有时与睫毛生长异常。间质性肺病，通常很严重（CTC3-4） 级，报告有致命病例。

罕见 (>0.01-?.1%) 消化系统：胰腺炎。

非常罕见 (0.01%) 皮肤和附件：过敏反应，包括血管性水肿和风疹。中毒性表皮坏死松解症和多形性红斑仅为病例报告

*在全球临床研究和上市后申请中（仅限日本），接受吉非替尼治疗的患者的 ILD 总发病率约为日本以外的患者0.3%（包括 1 名患者），约 2日本的百分比（约 1 名患者）。

【禁忌】

对活性物质或任何产品辅料的已知严重超敏反应。

【注意事项】

接受吉非替尼的患者偶尔会发生急性间质性肺病，导致部分患者死亡（见潜在不良反应部分）。先天性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物性肺炎患者的死亡率增加。如果患者出现呼吸急促、咳嗽、发热等呼吸道症状加重，应中断治疗并及时查明原因。确诊间质性肺病后，应停用吉非替尼并给予相应治疗。

已观察到无症状的肝转氨酶升高（见潜在不良反应部分）。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻度至中度升高的患者可慎用。如果肝功能损害严重，应考虑停药。

诱导活性的物质会增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥英、氨甲酰西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草）合用可能会降低疗效（参见药物相互作用部分）。

在一些服用华法林的患者中报告了升高的国际正常值 (INR, ) 和/或出血事件（见潜在不良反应部分）。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的变化。

持续升高胃部 pH 值的药物可能会降低吉非替尼的血浆浓度，从而降低疗效（参见药物相互作用和药代动力学特性）。

如果以下情况恶化，应建议患者立即就医：

“任何眼部症状

“严重或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食

这些症状应根据临床需要进行管理（参见潜在不良反应部分）。

另请参阅怀孕和母乳喂养以及对驾驶和控制机器能力的影响部分。

对驾驶和操作机器能力的影响：

在治疗过程中，可能会出现疲劳症状，在驾驶或操作机械时应提醒这些患者。

【药物相互作用】

体外试验证实吉非替尼已被代谢。

在健康志愿者中同时使用吉非替尼和利福平（一种已知的强诱导剂）可使吉非替尼的平均 AUC 降低 83%（参见警告和注意事项部分）

当吉非替尼与（一种抑制剂）共同给药时，健康志愿者的吉非替尼平均 AUC 增加了 80%。由于药物不良反应与剂量和作用时间有关，结果可能具有临床意义。

同时使用导致胃 pH 值持续升高≥5 的药物可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%（参见警告和预防以及药代动力学特性部分）

【过量】

吉非替尼过量没有具体的治疗方法，过量的具体症状尚不清楚。在 I 期临床试验中，少数患者接受每日剂量。观察到一些不良反应的频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。用药过量引起的不良反应，应对症处理；特别严重的腹泻应给予适当的治疗

【规格】/件。

【贮藏】30℃以下，原包装保存。

【有效期】2年。