甲状腺癌附属第六人民医院陈立波教授谈甲状腺癌的最新治疗进展

在今年的CSCO甲状腺癌治疗专场上，上海交通大学附属第六人民医院陈立波教授与大家分享了甲状腺癌治疗的最新进展，以及甲状腺癌的治疗。报道了流行病学现状、最新治疗进展以及索拉非尼等分子靶向药物在碘难治性甲状腺癌治疗中的应用进展。丁香园就这个问题采访了陈教授。

丁香园：陈教授刚才提到中国甲状腺癌的发病率正在上升。请您简单介绍一下这可能是什么以及中国甲状腺癌的流行病学特点？ ，也就是说和欧美有什么区别？

陈立波教授：甲状腺癌是世界上发展迅速的疾病。在过去的三年中，甲状腺癌继续快速增长。近年来，无论是在美国还是在中国，都有类似的表现。目前，据文献资料显示，全球每年新增病例约30万例。

从发病率来看，目前我国女性发病率约为7/10万。在男女性别比例上，女性占优势，男性比例约为三比一。一个级别。

原因已经讨论了很多，而且这种现象受到很多因素的影响。如碘摄入量、辐射，尤其是小剂量电离辐射、遗传、促甲状腺激素水平、慢性甲状腺炎症等诸多因素都可能对甲状腺癌的上升和发生有一定的影响。但有时往往很复杂，不知道哪个是主要原因，可能是多种因素叠加的结果。

从大众关注的角度来看，其实碘的摄入量一直是大家非常关心的问题，因为碘摄入量过少或过高都会导致甲状腺疾病的发生。我们知道单纯性甲状腺肿或结节性甲状腺肿往往是由于碘摄入不足造成的，但这种情况在我国实施国家食盐加碘计划后，其实已经有了明显的改善。

但随之而来的是，我们的甲状腺癌发病率并没有下降，事实上，它正在上升。那么甲状腺癌发病率的增加与碘工作或食盐加碘有关吗？目前还没有确切的数据。

从临床观察，沿海地区发病率明显高于内陆地区。最典型的病例是浙江、上海、大连等沿海城市，那里的女性甲状腺癌发病率已经很高。听说浙江特别是杭州做过一个调查，发现甲状腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤；在北京，女性的发病率已经上升到第四位。不难看出，这几年甲状腺癌发病率的上升是非常显着的。

另外需要特别注意的是低剂量电离辐射，因为我们知道辐射无处不在，而恰恰是低剂量电离辐射会导致甲状腺癌的发生或发病率的增加。因此，我们需要对医疗过程中或日常生活中的电离辐射有更敏感的认识。我们知道，在切尔诺贝利核电站或其他核电站事故发生后，空气、水或环境中往往存在低剂量的放射性碘或铯，其释放的辐射可能对甲状腺有致癌作用。

此外，我们在使用医用电离辐射进行疾病诊断和治疗时，也应该意识到它的潜在危害。当我们使用 CT 或普通 X 射线时，需要对甲状腺进行适当的保护，尤其是在青少年和儿童中。

丁香园：您还提到了放射性碘（RAI）——难治性进行性、局部晚期或转移性、分化型（乳头状/滤泡状/'s细胞）甲状腺癌（DTC）一直是临床难题，那么主要有哪些？应用索拉非尼等分子靶向治疗前的临床治疗方法？索拉非尼的研发和上市对改善RAI难治性DCT的治疗有哪些临床影响？

陈立波教授：甲状腺癌的治疗涉及多学科、多模式。人们普遍认为，手术是主要的治疗方法和初始治疗方法。术后我们为患者选择什么样的后续治疗模式，要根据疾病的临床分期、复发风险的分层、病灶对碘131或放射性碘的吸收能力碘131疗法是一种靶向性非常好的治疗方法。特异性强，安全系数高，副作用少。碘131治疗可使分化型甲状腺癌患者的复发风险降低约95%。

同时，碘131治疗后，还可以对患者进行全身扫描，了解全身放射性碘的分布情况，看看除甲状腺以外的其他地方是否有异常的碘摄取床，然后去寻找和诊断一些可能的病变。在那之后，我们倾向于进行长期的定期随访。当然也有一些病灶没有服用碘131，或者虽然服用了碘131，但是病情一直在发展，还有一种情况是反复治疗，剂量已经过大，比如600多毫居里。

目前，大多数临床专家认为这些患者可称为碘难治性甲状腺。过去的碘难治性甲状腺该怎么办？我们的第一个想法是 TSH 抑制疗法。如果实在不可控，我们会采取以下方法：一是外照射，主要针对局部残留或复发的患者，我们用X射线或伽马射线进行外照射，也就是所谓的放疗-外照射放射治疗;另一种方法是化疗，最常用的是阿霉素。

但是，这两种方法，无论是放疗还是化疗药物，对甲状腺肿瘤的疗效都比较有限，因为这种肿瘤的特点是对放化疗的敏感性相对较差。 ，所以这部分患者在临床上是很难处理的。

最大的问题是什么？这些患者通常进展迅速。一旦碘难治性甲状腺癌出现症状或临床显示有进展，其生存时间将大大缩短。生存时间只有两年半到三年半。 II期患者的预后要差得多。 1 期和 2 期患者在 10 年内仍然可以有 90% 以上的存活率。对于此类难治性患者，一旦达到第四期或碘治疗无效时，患者的预后将变得很差。因此，国内外都在不断寻找新的治疗方法，努力提高患者的生存时间，努力改善患者的预后。

过去十年，甲状腺癌的分子病理学研究取得了一些关键性的突破，这一突破发现了许多基因突变和突变后下游信号通路的持续激活。这种激活与肿瘤增殖、转移和侵袭的不利临床病理特征密切相关。正是通过这种关系的发现，我们找到了新的治疗靶点，开发了一系列小分子酪氨酸激酶抑制剂，也就是我们所说的分子靶向治疗药物。

这些药物可以通过靶向这些靶点来抑制肿瘤细胞的增殖。当然，抑制血管生成还有另一个作用。它还可以间接抑制肿瘤细胞的增殖，因此抑制肿瘤细胞的增殖。增殖和抑制血管生成，或改变肿瘤微环境的方法，具有抑制肿瘤生长的作用。

分子靶向治疗不同于传统的化疗。分子靶向治疗中的大部分肿瘤是静态的，也就是说肿瘤不生长就可以了，大小变化不明显。治疗后疾病不再进展，二区稳定，传统化疗，即药物，没有针对性。作用于人体后会导致细胞死亡或细胞毒性，从而使肿瘤发生缩小。遗憾的是，在甲状腺癌的治疗中，这种效果并不理想。

到目前为止，甲状腺癌临床试验的靶向药物约有十个左右，其中大部分仍处于II期甚至I期，少数已完成III期临床试验。这里有两种应用前景比较看好的药物：一种是乐伐替尼，在Ⅲ期临床试验结果中宣布达到终点（显着延长疾病无进展生存时间，已获美国、欧盟和日本）。它被确定为治疗碘难治性甲状腺癌的孤儿药，但尚未获得 FDA 批准上市。此外，该药在进行临床III期治疗研究时，纳入的受试者不包括中国患者。可惜了。

而索拉非尼与此不同，它覆盖了世界上大部分的国家，如美国、欧洲、日本、韩国、中国等和地区，取得的成果也非常令人鼓舞，特别是我们看到它的 PFS 延长了五个月。此外，这种药物还有一个特点，就是研究设计中的交叉实验。当安慰剂组的患者在疾病进展时可以揭盲。如果揭盲确实是安慰剂，我们可以把它交叉到治疗组，这样在安慰剂组中实际上会有很多患者将索拉非尼治疗受益，并且其自身的OS也得到了改善。所以这与其他研究设计不同。

丁香园：如果在中国提出新的适应症，对碘难治性甲状腺癌患者的治疗有何影响？

陈立波教授：我刚才提到碘难治性甲状腺癌目前还没有标准的治疗模式或策略。但从现有的指南来看，包括NCCN和2009年ATA分化型甲状腺癌诊治指南，都提出了这样一个明确的建议：对于这类患者，可以考虑推荐患者进行临床试验；在我们无法参加临床试验的情况下，可以为此类患者推荐酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼、帕唑帕尼等。

从推荐强度看，因为碘难治性分化型甲状腺癌领域还没有研究机构对这些分子靶向药物做过头对头比较，所以目前还没有循证医学证据水平相对较高的证据进一步推进了这方面。不过，我相信随着分子靶向治疗技术在甲状腺癌领域的应用经验不断增加，这方面的数据也会不断积累。

丁香园：那么根据我们对Sora的了解，对于非尼布的临床不良反应有没有相应的应对措施？

陈立波教授：无论用分子化学药物治疗什么样的肿瘤，都会有一些常见的或者比较高的不良反应发生率，好在大家已经对此有了清醒的认识，并且有一定的经验和方法来解决这个问题。处理这些问题。比如分子靶向药物在肝癌、肾癌、结直肠癌等肿瘤中的应用比较久。久而久之，就有很多临床试验或临床经验值得我们借鉴。

包括索拉非尼在内的靶向分子治疗药物用于甲状腺 癌症确诊时，无论是II期还是III期临床研究，评估其安全性是一个非常重要的方面，研究人员会做出非常详细的记录和客观对其不良事件的评价，这将为我们后续的临床应用提供一些基础知识储备。 1～2级常见不良反应多为：手足皮肤反应、皮疹、腹泻等。病情较轻，一般对症治疗即可；但部分3~4级不良反应的患者需要考虑是否需要治疗药物。减少剂量、暂停或停止治疗。

丁香园：感谢陈教授的精彩分享，祝你工作顺利！