北京大学肿瘤医院教授对2021版CSCO肾癌诊疗指南内科治疗的解读

摘要

2021年9月，CSCO肾癌专委会发布了2021年版CSCO肾癌诊疗指南。 CSCO肾癌专家委员会先后推出了2013、2015、2017、2019、2020版，有力地推动了我国肾癌的规范化治疗。过去一年，国内外肾癌领域取得了许多重大进展，特别是在晚期肾癌领域，影响了目前的临床实践。

北京大学肿瘤医院盛新安教授系统解读并分享了2021年版《CSCO肾癌诊疗指南》的医疗部分。

肾癌的流行病学、临床特征及预后

肾癌是泌尿系统的常见肿瘤。据估计，全球每年新增癌症病例约1929万例，中国占23.7%。在全球范围内，有 43.10,000 例新的肾癌病例和 17.90,000 例死亡。中国有7.30,000例新病例和4.30,000例死亡。虽然肾癌在中国属于低发肿瘤类型，但中国人口基数大，肾癌发病率居世界首位。

大多数肾癌在初诊时无症状，多为局限性病变，少数在初诊时为晚期。早期肾癌预后良好，多数可长期存活，5-10年存活率>90%。高危肾癌易发生转移，晚期肾癌预后较差，5年生存率约10%～20%。

药物治疗——高危肾癌术后辅助治疗

靶向治疗

近10年来，靶向药物在晚期肾癌领域取得了较好的效果。重大突破，因此，研究人员继续探索推进靶向药物辅助治疗的希望，但靶向药物在术后辅助治疗中的应用一直没有突破。

多项大规模研究尚未取得显着结果，目前研究人群多为T2、T3、T4及淋巴结转移患者。五项大型研究（、、、、、S-TRAC）表明，与安慰剂相比，TKI 并未显着提高患者的无复发生存期（DFS）或总生存期（OS）。

其中，只有S-TRAC研究取得了阳性DFS结果，仅包括高危组（T3、T4或有淋巴结转移），结果显示舒尼替尼可显着改善患者有 DFS，但 OS 没有明显优势。

基于该研究，FDA已批准舒尼替尼用于高危肾细胞癌的术后辅助治疗，但在临床实践中仍存在诸多争议。治疗状态。 NCCN 指南推荐舒尼替尼为 2 类推荐，尚未得到广泛认可。

免疫疗法

免疫疗法在消除微小残留病方面具有天然优势，被认为是肾癌辅助治疗的潜在有效手段。在细胞因子时代，免疫辅助治疗一直没有成功。新时代，免疫检查点抑制剂前景如何？

在2021年ASCO会议上，-564研究宣布派姆单抗用于中高危肾细胞癌的辅助治疗，取得积极成果。与安慰剂组相比， 具有更高的复发和转移风险降低 32%（HR=0.68），12 个月和 24 个月 DFS 率分别为 85.7 % vs 76.2%, 77.3% vs 68.1%，具有显着统计学差异。亚组分析显示所有患者均可从派姆单抗辅助治疗中获益。OS数据不成熟，与安慰剂组相比，博利珠单抗组的死亡风险降低了46%（HR=0.54）），安全性方面，派姆单抗组和安慰剂组均为3级-5 不良事件 反应分别为 18.9% 和 1.2%。

辅助治疗总结

药物治疗——晚期肾透明细胞癌的一线治疗

晚期肾细胞癌的药物治疗取得了快速进展。目前，免疫治疗联合抗血管生成药物已成为晚期肾细胞癌的主要联合治疗方法。

靶向治疗时代，一线治疗的中位PFS为9-11个月，客观缓解率（ORR）可达30%-40%，中位OS​​约为2-3年。

晚期肾癌的预后及风险模型

目前广泛使用国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）评分，主要包括6个预后因素：肾癌诊断到全身治疗时间<1年，KPS行为状态评分<80%，血红蛋白<正常值下限，血钙>正常值上限，中性粒细胞计数绝对值>正常值上限，血小板计数绝对值>正常值上限。低风险：0个不利的预后因素；中等风险：1-2个不利的预后因素；高危≥3个不良预后因素。

在细胞因子和靶向治疗时代，预后模型的实用性得到进一步验证。基于IMDC风险分层的人群筛选，多靶点TKI和免疫检查点抑制剂的出现大大改善了生存预后肾细胞癌患者。特别是联合免疫疗法显着提高了晚期肾癌的疗效。六项免疫联合靶向治疗的大规模III期临床研究均取得了积极成果。

6 项相关研究的结果

基于-214项研究、研究和101项研究的较好结果，研究人员还发现多靶点抑制剂阿西替尼似乎比贝伐单抗更有效。-426探讨了阿西替尼+派姆单抗在疗效中的疗效整个人群（未经人群筛查）。结果表明，这种联合治疗的ORR达到60.2%，本研究证明了整个晚期肾癌患者人群都适合靶向+免疫治疗。 9ER随访及研究 该研究在整个人群中取得了积极成果。

联合免疫治疗的疗效数据已远超靶向治疗时代。与靶向治疗时代的研究数据相比，该研究的每一项疗效数据都是分子靶向时代的两倍以上。该研究将迅速推进晚期肾癌进入联合免疫治疗时代。该研究发表后，NCCN指南将免疫+靶向治疗列为晚期肾癌一线治疗的主要推荐，靶向药物列为其他治疗推荐。

免疫+靶向选择这么多，一线治疗如何选择？

-426 5年随访数据显示，联合治疗组和舒尼替尼组的中位OS分别为45.7个月和40.1个月。亚组分析表明，低风险患者可能有更好的靶向治疗疗效，而低风险患者未必能从免疫联合治疗中获益。

-426 5 年随访数据

101 研究亚组分析表明，仍处于中高风险的患者可以从联合免疫治疗中受益。益处。研究表明，中高危患者联合治疗和靶向治疗的中位 PFS 分别为 22.1 个月和 5.9 个月。在低风险组中，两个治疗组的中位 PFS 分别为 28.1 个月和 12.9 个月。未达到中位OS，但中高危组有统计学差异，低危组无统计学差异。

上述研究数据一致的结果是：联合治疗组所有分层的 PFS、OS 和 ORR 在中高风险组中均显着受益。不一致的结果是：联合治疗与单药治疗时，低危组和中危组的PFS和OS结果存在差异，提示该人群的精准治疗有待进一步探索。

转移性或不可切除的透明细胞肾细胞癌的一线治疗策略（低风险）

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转移性或不可切除的透明细胞肾细胞癌的一线治疗策略（中危）

无法切除的透明细胞肾细胞癌（高危）的转移性或一线治疗策略

药物治疗——晚期肾透明细胞癌的二线治疗

靶向治疗失败后的免疫治疗

目前没有标准的二线治疗方案。靶向治疗失败后，免疫或免疫联合治疗成为重要的选择。 -426 随后的分析显示，靶向治疗失败后，有 74.4% 的人选择了免疫治疗。该研究的后续分析显示，51%~53%的患者选择了免疫治疗。

该研究的5年随访数据显示，纳武利尤单抗5年生存率达到26%，远超目前晚期肾癌总体5年生存率和中位缓解持续时间（ DOR) 达到 26%。 18.2 个月。

2020 年 ASCO-GU 会议宣布了一项 + 治疗晚期肾癌的 I/II 期研究，既往靶向治疗失败，ORR 达到 39%，中位 PFS 达到 10.3 个月。

在2020年CSCO会议上，研究人员公布了此前靶向治疗失败后的特瑞普利单抗+阿昔替尼的数据。 ORR为25%，疾病控制率（DCR）为84%，中位PFS为14.8个月。

靶向治疗失败后的二线靶向治疗

2017年，郭俊教授团队开展了一项多中心III期临床研究，评估联合依维莫司单药依维莫司二线治疗晚期肾细胞癌的疗效比较。 2020年10月揭盲取得积极成果。

免疫治疗失败后的靶向治疗

卡博替尼显示出良好的疗效。此外，一项回顾性研究表明，乐伐替尼+依维莫司在免疫治疗联合TKI治疗失败后的ORR为21.8%，DCR为63.6%。

以往的研究表明，一线免疫治疗失败后，超过一半的患者可能会选择靶向治疗。 - 该研究评估了舒尼替尼在既往免疫联合治疗中出现进展的转移性肾细胞癌患者二线治疗中的疗效和安全性。但结果表明，舒尼替尼二线治疗的疗效并不理想。

免疫治疗失败后的免疫联合治疗

II期研究-146研究探讨了 + 在晚期免疫和晚期联合治疗肾癌患者中的疗效。结果显示ORR达到55%，中位PFS达到11.7个月。

其他研究进展

初步研究表明，当 HIF 抑制剂 MK-6482 用于晚期肾癌的二线治疗时，中位 PFS 为 14.5 个月。 ORR 达到 25%。进一步研究表明，卡博替尼+MK-6482联合治疗的中位PFS为16.8个月，12个月PFS率高达65%，ORR为22%。

二线治疗总结

转移性或不可切除的肾透明细胞癌的二线治疗策略

药物治疗——晚期非透明细胞癌的治疗

近年来，非透明细胞癌也取得了一些突破。研究表明，卡博替尼的 PFS 显着优于舒尼替尼（HR=0.6），卡博替尼 vs 克唑替尼 vs 萨沃替尼 vs 舒尼替尼中位 PFS 为 9.0 个月 vs 2.8 个月 vs 3.0 个月 vs 5.6 个月。中位 OS 为 20.0 个月 vs 19.9 个月 vs 11.7 个月vs 16.4 个月。

2020 ASCO-GU公告 数据显示，乐伐替尼+依维莫司治疗晚期不可切除或转移性非透明细胞癌患者的ORR为25.8%，中位PFS可达< @9.23 个月，中位 OS 达到 15.64 个月。

2020年ASCO大会上公布的结果显示，派姆单抗一线治疗晚期非透明细胞肾癌的中位PFS为4.2个月，ORR为26.7 %，中位 OS 为 28.9 个月。其中，乳头状细胞肾癌、未分化肾癌和肉瘤样分化肾癌且PD-L1高表达的患者更有可能从派姆单抗治疗中获益。

最近的一项研究表明，对于接受 1 次全身治疗的特定组织学类型的非透明细胞癌，纳武利尤单抗 + 卡博替尼治疗的中位 PFS 和中位 OS 分别为 12.5 个月和 28 个月疗效数据不错，可惜目前博替尼在国内还遥不可及。

在 2020 ASCO-GU 会议上发表的一项研究表明，（PD-L1）+ （MET 抑制剂）在转移性乳头状肾细胞癌中的 ORR 为 27%。

一项 II 期研究表明，厄洛替尼联合贝伐单抗与遗传性平滑肌瘤病相关肾细胞癌 ( ) 和乳头状肾细胞癌 (pRCC) 的 ORR 分别为 72% 和 35%，中位 PFS 为 21.1 个月和 8.8 个月。尤其是硝酸厄洛替尼+贝伐单抗有望成为晚期散发性乳头状肾细胞癌的标准治疗方案。

非透明细胞肾细胞癌的转移性或不可切除的治疗策略

结论——晚期肾细胞癌的药物治疗