外文[1-2]凶险脑转移国内案例挽救过程

脑转移是临床上的恶性事件，与其他类型的患者相比，基因突变的肺癌患者更容易发生脑转移。约30%-50%的ALK阳性非小细胞肺癌患者会发生脑转移，这些患者预后极差。据检测，脑脊液中克唑替尼的浓度仅为血浓度的0.26%。因此，对一线克唑替尼耐药的患者往往会出现脑部转移进展。因此，在ALK药物的研发和评价中，脑转移瘤（脑实质和脑膜转移瘤）的控制率是一个非常重要的参考点。今天给大家分享2个国内外文发表的危险脑转移病例的抢救过程[1-2]，以及ALK脑转移的重点研究结果。协助ALK患者脑转移瘤的防治。

案例1：ALK脑实质转移瘤的管控

发病率

2011 年 3 月，一名 57 岁男性吸烟患者，无症状，被诊断出患有左肺疾病。肿块病灶入院诊治。入院后行左上肺切除及纵隔淋巴结清扫。随后的病理检查显示为分化良好的左肺腺癌，淋巴结为肿瘤阴性。患者未接受术后化疗。 2012年11月B超发现左侧腋窝淋巴结肿大，胸部CT示左侧胸膜多发结节，均怀疑肿瘤转移。

一线治疗：若术后发生转移，化疗+贝伐单抗切除肿大的腋窝淋巴结，病理检查为低分化腺癌。确认发生晚期肿瘤转移后，患者接受一线培美曲塞+顺铂+贝伐单抗（抗血管生成药物）治疗，疗效良好。

图 A 和 B 显示 CT 上左上叶大小为 2.0x1.5cm 的不规则病变。图 C 显示左肺病理为中至高分化腺癌，图 D 显示左腋淋巴结病理为转移性低分化腺癌。

二线治疗：发现ALK阳性，使用克唑替尼2年后出现症状性脑转移

2013年3月，左腋窝淋巴结FISH分子检测发现ALK阳性，因此患者开始口服第一代ALK-tki（靶向药）克唑替尼/天。患者耐受良好，胸部CT显示肿瘤病灶数量和大小未增加。克唑替尼治疗两年后，患者突然出现头痛，头颅MRI发现多处脑部病变，考虑为脑转移，克唑替尼治疗失败。

三线治疗：使用二代ALK抑制剂色瑞替尼快速控制病情，PR状态2年以上。

二代ALK-tki栓用于三线治疗。利替尼剂量/天。换药后病情好转，特别是MRI显示颅内病灶明显减少，达到部分缓解（PR）。医生对之前切除的左肺组织进行了FISH，发现ALK阳性，EGFR突变。截至发稿，患者仍在色瑞替尼维持治疗中，25个月以上无颅内或颅外肿瘤进展。

上图为色瑞替尼治疗前后脑部MRI结果。图 A 和图 C 显示在接受色瑞替尼时大脑中的多个病变。图 B 和 D 显示色瑞替尼治疗后脑损伤显着减少。

案例2：ALK脑膜转移控制

ALK重排，一线克唑替尼，7个月后耐药

56岁男性非A吸烟患者，因右侧锁骨上淋巴结肿大1个月被诊断为晚期肺腺癌伴肝骨转移，行CT及活检。免疫组化和FISH结果为ALK重排阳性。患者先用克唑替尼一线治疗，达到PR，7个月后病情进展，肝活检免疫组化结果为ALK重排。

二线和三线化疗失败，病情极度恶化，脑、脑膜、硬膜下出现髓外转移

患者接受了NGS二代测序，遗憾的是没有发现ALK耐药突变，然后2个周期的培美曲塞+顺铂化疗，肿瘤继续进展。 2015年8月，患者病情迅速恶化，体能评分（ECOG PS）达到4分，出现恶心、呕吐、腹泻、尿潴留、双下肢肌力下降、痛觉过敏等症状。脑部MRI显示脑部多发转移灶伴脑膜转移，而脊髓MRI显示多发髓外硬膜下结节，诊断为脑转移、脑膜转移和硬膜下髓外转移。体质差，未进行脊髓活检。

使用色瑞替尼后，体力恢复，颅内及颅内病变疗效显着

患者接受色瑞替尼/天，耐受性好，无3-4级不良反应。服药后患者病情缓解，ECOG PS为3。治疗4周后，MRI示颅内及椎管内病灶改善，达到PR。

图a、b为色瑞替尼使用前后椎管内病变的变化

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脑实质转移和脑膜转移是ALK阳性患者最常见的临床恶性事件。以上两个案例向我们展示了第二代ALK抑制剂与第一代ALK抑制剂相比对脑转移患者的不同益处。今年的 ESMO（欧洲肿瘤学大会）会议也公布了 ALK 历史上第一个以症状性脑转移患者为研究对象的-7 结果。

对症状和晚期脑/脑膜转移的唯一“特殊治疗”-7研究解读[3-4]

-7 期 II 研究包括仅有的“晚期”和 ALK+ 患者在大脑和/或软脑膜出现神经系统症状，每天接受色瑞替尼治疗。

共纳入 156 名患者，分为 5 组。 ARM1-4为脑转移患者，ARM5为脑膜转移患者，如下：

ARM1：接受脑放疗和ALK-tki；

ARM2：无脑放疗，接受ALK-tki；

ARM3：脑放疗，无 ALK-tki；

ARM4：无脑放疗和 ALK-tki；

ARM5：包括脑膜转移（LM）患者。

大多数临床试验排除有症状/活动性脑转移的患者，例如临床研究 -4、Alex,。由于这部分人群预后较差，多线治疗后，治疗难度会增加。在没有干预的情况下，中位 OS 仅为 4 个月。所以这对药物的疗效是一个很大的挑战。

1.脑实质转移患者的缓解率：

(1）全身缓解率：ARM1-4全身ORR的主要终点（客观缓解率）35.7%, 30.0%, 50.@分别>0%、59.1%，关键次要终点全身DCR（疾病控制率）66.7%、82.5%、66.@ >7% 和 70.5% ARM1-4 的中位 DOR（缓解持续时间）10.8 个月，12.8 个月，小于 9.2 个月。

(2）高效脑内：ARM1-4 的颅内 ORR（包括可测量和不可测量的脑损伤）为 26.2%, 20.0%, 1< @6.7%、40.9%，DCR分别为71.4%、85.0%、75.0%、75.0%，DOR 中位数为 9.2、10.1、未达到且 8.1 个月。

(3）对于那些可测量脑转移患者的反应率：ARM1-4 的 ORR 为 39.3%, 27.6%, 28.@ >6% 和 51.5%，DCR 为 75.0%、82.8%、85.7% 和 75.8 %. 中位 DOR 为 9.2、 10.1、未达到且 7.5 个月。

有症状的脑实质转移患者的颅内和颅外反应率

以上数据为我们提供了很多有力的数据和鼓励：

(1）脑转移患者颅内疾病控制率均能保持在70%以上。活动性脑转移瘤得到稳定控制。

(2）对于可测量病灶的脑转移患者，有效率在27%以上，疾病控制率在可有效控制肉眼可见病灶大小。

(3）全身和颅内疾病控制率均保持在66%以上的高水平，控制较好

(4）不管有没有放疗，色瑞替尼对之前没有使用过ALK靶向药物的患者更有效。[3-5] 应将利替尼推广为一线治疗，以减少不良反应的发生。脑转移瘤及提高脑转移瘤患者的疗效

2.PFS

患者的全身中位 PFS（无进展生存期）分别为 7.2 个月、5.3 个月、未达到和 7.9 个月。 ARM1 的中位 OS（总生存期）为 24 个月，其他组未达到。处于活动期的脑转移患者，要达到2年以上的生存期，实属不易。

3.脑膜转移患者有效率：

对于脑膜转移患者，传统治疗的OS仅为1-3个月。在基线的 ARM5 患者中，88.9% 曾接受过克唑替尼，61.1% 曾接受过放射治疗。由于此类患者基线较差，多线治疗后预后较差。

然而，来自-7研究的数据显示，色瑞替尼在治疗预后较差的软脑膜转移患者方面仍有显着益处。 ARM5患者的mPFS：5.2个月（1.6，7.2）；mDOR，5.5个月（3.7，< @9.9）

mOS (95% CI)：7.2 个月（1.6, 16.9），比以前未选择患者的经验数据长（1-3 个月） )，操作系统时间增加了近 2 倍。

4.2019年ESMO大会评论-7[3]：

-7研究之前没有色瑞替尼对大脑的疗效研究，A7结果确立了色瑞替尼的大脑。转移人群中的有效状态； -7 支持在脑放疗前使用 ALK 抑制剂治疗活动性脑转移瘤，从而延缓放疗及其潜在的长期副作用； -7是空腹数据，随餐口服耐受性更好，结果更值得期待。

总结

以上2个真实的ALK病例，以及-7研究的结果，已经向ALK患者的朋友们展示了脑转移瘤，尤其是有症状的脑转移瘤的2代ALK抑制剂的强效控制。目前，-7研究[3]证实色瑞替尼对ALK阳性脑膜转移患者的疗效（PFS5.2m，OS7.2m）。本研究数据说明色瑞替尼对脑转移瘤的治疗效果。放疗应置于靶向治疗后，延缓放疗时间，放疗不影响色瑞替尼疗效。-7研究使用，-8研究[6]使用剂量450随餐服用，疗效和耐受性均为更好，结果更值得期待。同时，随着第二代ALK抑制剂医保的推出，也提示患者在ALK治疗期间，在受益于治疗的同时，将进一步减轻负担。 （求药典藏）

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