TKI：让人头“疼”的肺癌脑转移（上）

大家好，癌度今天这篇文章的主角还是肺癌脑转移瘤。我们之前推送过这个话题的第一部分：肺癌脑转移让人“痛”（上）

简单总结一下前文的核心内容：从目前的研究结果来看，对于EGFR突变的无症状脑转移患者，放疗前可以先使用TKI药物。

ESMO 指南中也强调了这一点。也就是说，对于有驱动基因的无症状脑转移瘤，可以先用TKI药物控制脑内病灶，再进行放疗。

但对于肺癌脑转移较重的患者，如果内科治疗效果不理想，建议先行放疗。

让我们来看看临床医生和患者面临的一些比较棘手的问题：

TKI 和放疗哪个更好？悬念犹存

TKI 与放疗

在这个问题上，业界的看法并不完全统一。去年发表在 JCO 上的一项研究与我们之前的文章提出了不同的观点：

首先要注意的是，今天的研究没有区分有症状和无症状的肺腺癌脑转移患者。

它只是回顾性分析了 3 个治疗组，两种不同的治疗方式。

第一种模式，先用TKI，再用放疗（131例）。

第二种方式是放射治疗，然后是 TKI。放疗分为两组，一组为全脑放疗（WBRT），另一组为立体定向放疗（SRS）。

从下图可以看出，先做放疗，尤其是立体定向放疗的患者，生存曲线是最好的。这似乎与上述结论相矛盾。

让我们仔细看看这项研究的一些细节：

从三组的分组特征来看，与之前斯隆医院的分组特征相似。即SRS组（立体定向放疗）脑转移伴寡转移的比例最高，WBRT组（全脑放疗）多发脑转移的比例最高。

由于整个人群的特点，寡转移的患者比例比较高，所以SRS组生存曲线最高（一般小于3个病灶，小于3cm用此措施治疗，否则，全脑放疗）使用），预计到达。不得不承认，WBRT组颅内转移最严重，甚至比TKI组更差，但仍然表现出比TKI组更好的生存曲线，那么对于TKI和全脑放疗，哪个更好呢？最佳治疗模式，悬念犹存！未来需要更多的研究和讨论。

随着患者的寿命越来越长，应该更加关注他们的生活质量和中枢神经系统的损害。

因为全脑放疗必然会对患者的中枢神经系统造成损害，如脑水肿引起的颅内压升高、恶心、呕吐、头痛等副作用，甚至影响患者的脑功能，必须引起重视。并注意了。也就是说，全脑放疗在生存曲线上更胜一筹，但从副作用和患者生活质量来看，全脑放疗是一个有辱人格的项目，所以指南仍然建议首选TKI来解决脑转移。

EGFR TKI联合全脑放疗会提高疗效吗？

1 加 1 可以大于 2，但这次不行。国内一项荟萃分析比较了全脑放疗联合EGFR TKI与单纯全脑放疗的疗效。

该研究共纳入 15 篇文章，共 1084 名患者。数据方面，联合组的疾病控制和一年生存率似乎优于单纯放疗组，但没有关于 EGFR TKI 加全脑放疗对比 TKI 的数据，也没有对患者进行亚组分类由遗传状况。

因此，TKI药物联合放疗是否会比TKI先放疗效果更好，目前尚无定论。

靶向药物的选择？第 1 代与第 2 代与第 3 代

在临床实践中，大部分医生仍沿用NCCN指南或ESMO指南，即立体定向放射治疗（SRS）是寡转移患者的首选，而多发脑转移且症状较轻的患者则采用靶向药物治疗。

面对目前这么多靶向药物，从一代到三代，我们该如何选择？

首先要明确的问题是，一种药物要想对中枢神经系统的药物产生良好的作用，药物本身就必须足够灵敏。

总体而言，第三代EGFR TKI的敏感性优于第一代和第二代药物，第一代药物敏感性最低。除了药物敏感性，第二个问题是哪种药物能更好地穿过血脑屏障进入中枢神经系统，从而达到更高的药物浓度？与药物敏感性相同，第一代TKI药物在脑脊液中的浓度是有限的。

第三代 TKI 药物奥希替尼 ( ) 表现出最强的血脑渗透率，高于第一代和第二代药物。由于第三代药物具有更高的敏感性和更强的血脑穿透能力，理论上它们具有更好的疗效。这有临床证据吗？

研究证实了这一点，这是一项比较奥希替尼与标准治疗（标准治疗是指标准治疗，如吉非替尼或厄洛替尼）的效果的 3 期随机对照研究。

对于 CNS 无进展生存期，奥希替尼为 12.4 个月。显着优于标准治疗组的 7 个月。从中央升级系统在总人群中的客观缓解率来看，奥希替尼组也优于标准治疗，分别为66%和43%。

其实我们更关心一个难点，就是脑实质转移比脑膜转移更容易控制，而脑膜转移的控制率更差，相应的预后也不好。

在以往的治疗中，很少有药物对脑膜转移有超过 10% 的缓解率。在研究中，奥希替尼小样本研究显示的客观缓解率达到了33%（7例），是一个相当不错的数据。

另一个国产的阿维替尼，这个药很有意思，血脑渗透不好，5例脑转移患者的血脑屏障渗透率0.046%-0.146 %，但我们看到颅内转移控制率非常好，部分缓解率为 56.3%。

这样一来，一种药物能否更好地控制脑转移，不仅取决于血脑屏障的通透性，还取决于其他一些因素。

新星：

具有很强的穿透血脑屏障的能力，在血浆和脑脊液中的浓度比为1：1。

I期研究发现，对颅外病灶的控制能力与其他效果相似，但对于颅内转移灶，则表现出更大的优势。这让人们对战胜肺癌脑转移充满希望，期待后续研究会给我们带来更多惊喜。

总之，药物对脑转移瘤的疗效受多种因素控制。例如药物敏感性、穿过血脑屏障的能力或转移灶的浓度。期待更多相关研究为我们带来更多参考。

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