EGFR耐药基因检测结果仍为19del伴MET扩增治愈癌症不是梦

该病例是一名 65 岁的女性，最初被诊断为患有 EGFR 突变的右上叶前段腺癌（IIIb 期）。用吉非替尼治疗后，肿瘤进展到 IV 期，并对 EGFR 产生继发性耐药。基因测试是 EGFR 与 MET 扩增。该患者参加了MET抑制剂的临床试验，至今一直在接受联合吉非替尼的治疗。最好的疗效是部分缓解（PR）。截至2022年1月，患者目前的无进展生存期（PFS）为58个月，随访仍在进行中。本案例由南京医科大学第一附属医院许家立教授提供，并邀请南京医科大学第一附属医院郭仁华教授点评。

案例简介

图1 吉非替尼治疗后疗效达到PR

图2 吉非替尼治疗8个月后，胸部CT显示右肺上叶病灶扩大，头部MR显示右上叶扩大。侧顶骨局部溶骨性破坏伴强化

图。 3 放疗和吉非替尼治疗后，CT检查结果显示肺部病变明显变小，左侧肾上腺结节明显增大，考虑转移； MR检查结果显示颅骨病变为SD

图。 4 肾上腺切除术后CT检查结果显示肺部SD，肾上腺病变缩小

图5 吉非替尼联合化疗后疗效评价SD

图 6 萨瓦替尼和吉非替尼治疗后：疗效评价 PR

患者在就诊时被诊断为不可切除的 IIIb 期、EGFR 突变肺癌。 EGFR-TKI吉非替尼治疗8个月后，肺部病灶扩大并发生颅内转移，肿瘤进展至IV期。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。放疗后患者头痛缓解，继续口服吉非替尼2个月。患者肺部病灶明显缩小，但发生肾上腺转移，行左侧肾上腺切除术。患者肾上腺组织NGS检测结果显示EGFR和cMET扩增。

一个月后，患者出现肾上腺转移，接受吉非替尼联合培美曲塞治疗。但仅仅2个多月后，左侧肾上腺结节变大了。基因检测结果仍然是EGFR 19 del和MET扩增。

由于先前的研究表明，EGFR 19 del 和 cMET 扩增的患者可能受益于双靶点治疗，因此这些患者被纳入临床试验。到目前为止，她一直接受“ po qd + po qd”的治疗。疗效最好的是PR。截至2022年1月，患者目前的PFS已达到58个月，随访正在进行中。

案例提供专家

徐嘉利教授：患者对EGFR-TKI治疗耐药后应检测MET突变

在我国，肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。最新数据显示，2020年我国新诊断肺癌81万余人，死于肺癌71万余人[1]，严重威胁人民群众健康。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展和不同肿瘤驱动基因的发现，非小细胞肺癌（）的治疗进入靶向治疗时代。目前已发现异常驱动基因包括EGFR、KRAS、ALK等[2]。

随着EGFR-TKI、ALK-TKI等靶向药物的应用，患者的生存时间得到了延长，但肿瘤往往会产生耐药性几乎是不可避免的。 EGFR-TKI获得性耐药突变非常复杂，包括EGFR继发性突变，如突变；旁路激活，如MET基因扩增、HER2扩增或突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、AXL基因扩增等；它也可能转化为小细胞肺癌 (SCLC) [3]。 EGFR-TKI获得性耐药突变的复杂性表明了基因检测的重要性。

本例患者在初始阶段有EGFR突变。经过两线第一代EGFR-TKI治疗后，出现继发性耐药。继发耐药的突变类型与患者后续治疗有关。 NGS检测后，患者出现EGFR 19 del和MET扩增双基因突变。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。经过多学科讨论，该患者被纳入临床试验，并采用MET抑制剂 po qd联合吉非替尼po qd的双靶点策略治疗。疗效最好的是PR。截至2022年1月，患者目前的PFS已达到58个月，随访正在进行中。

准确治疗的前提是准确诊断。除了明确要求的检测项目外，包括EGFR、ROS1、ALK等，如有必要，可扩展基因检测的目标范围。更宽的。从这个案例来看，EGFR-TKI耐药后，MET扩增必然成为必查项目。

专家意见

郭仁华教授：EGFR突变联合MET扩增，MET-TKI联合EGFR-TKI可以用

MET基因是一种原癌基因，位于7号染色体长臂上。MET扩增在EGFR-TKI中发生率较低，被认为是EGFR-TKI的耐药机制之一[2]。约 20% 对 EGFR-TKI 继发耐药的患者有 MET 扩增。据统计，MET扩增约占第一代EGFR-TKI耐药患者的5%，因此有研究者认为MET扩增是第三代EGFR-TKI潜在耐药机制之一[4]。对于MET扩增后的治疗，目前国内尚无获批的药物，主要是化疗，但可以入组临床试验，用MET抑制剂治疗。

本例患者有EGFR 19 del和MET扩增的双基因突变。对于这种突变类型，EGFR 和 MET 通路的双靶点抑制可能会带来协同治疗益处。在对吉非替尼耐药细胞的分析中 [5]，MET 还可以磷酸化 HER3，从而激活 PI3K-Akt 通路。因此，单独使用 EGFR 和 MET 抑制剂都不足以使 HER3-PI3K-Akt 轴失活或抵抗细胞生长停滞。 EGFR和MET抑制剂联合使用可阻止耐药细胞中的HER3磷酸化和Akt活化，从而降低细胞存活率。

以往针对 MET 基因座的研究大多集中在 MET 的原发性突变上，但在一项国际多中心研究 [6] 中，研究人员关注的是既往 EGFR-TKI 治疗后的局部晚期或局部晚期 MET 扩增。已经探索了转移性患者的治疗，以填补使用 EGFR-TKI 后出现进展的 MET 耐药突变人群的空白。

在研究扩展队列方面，入组后患者被随机分为B组和D组，B组进一步分为B1、B2和B3组，只是B1组之前使用了第三组团体。地奥西替尼治疗，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。 B2组和B3组未接受第三代EGFR-TKI治疗。 B2组耐药后合并MET扩增但阴性，B3组耐药后合并MET扩增突变。研究设计基本实现了对一、二、第三代EGFR-TKI治疗耐药中MET扩增的全覆盖。

研究结果表明，PFS 和客观缓解率 (ORR) 均显示出非常好的结果。整个B组患者的PFS达到7.6个月，总体ORR达到49%。

此外，2021年的研究[7]公布了MET基因变异组在奥希替尼耐药后的疗效数据。其中，17例患者均检测出MET扩增并接受奥希替尼80 mg QD + 300/600 mg QD治疗，7例患者经研究者评估达到PR，ORR为41%，所有达到缓解的患者均继续接受治疗治疗。该研究将继续按计划招募约 30 名患者，最终疗效数据将于 2022 年第四季度公布。

患者目前接受过EGFR-TKI和MET-TKI 双靶点治疗，效果最好的是PR。已获得长达 58 个月的 PFS，随访仍在进行中。通过这个案例可以看出，EGFR-TKI继发耐药后出现MET扩增的患者，从过去的无奈发展到了现在。目前，MET抑制剂已获批外显子跳跃突变适应症，治疗MET扩增患者的临床研究也在进行中。相信未来MET扩增患者会有更好的治疗选择。