【神外前沿】生酮饮食疗法在脑胶质瘤治疗中的研究现状

神外边疆编者注

生酮饮食疗法是胶质瘤治疗的新探索，受到众多医生和患者的关注。 2016年，北京天坛医院神经外科林松教授在接受神外前沿专访时表示：部分患者化疗一段时间后出现耐药，现在其他药物不多，还想用这种药。如果是糖代谢极强的肿瘤，我们可以采用生酮治疗，即不加糖，包括饮食控制，主要是补充蛋白质和脂质，加维生素（蔬菜）。因为肿瘤有一个显着的能量代谢特点是有氧糖酵解，主要通过糖酵解产生能量。与正常细胞相比，肿瘤细胞消耗更多的葡萄糖，但不能利用酮体获取能量，而正常细胞可以利用酮体。身体能量。这样，我们可以通过生酮饮食疗法降低血糖，提高血酮体水平。一些药物治疗无效，开始有效果。

生酮饮食疗法治疗胶质瘤的研究现状

中华神经外科杂志，2018 年 1 月，第 34 卷第 1 期；作者杨开元、任晓辉、林松

胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，约占颅内恶性脑肿瘤的80%。浆母细胞瘤（GBM）的恶性程度最高。近年来，尽管手术、放疗、化疗和靶向治疗不断进步，治疗方案采取综合性、个体化治疗措施，但治疗效果和预后仍较差。平均生存期仅为18个月，5年生存率不足10%。因此，积极探索胶质瘤的发病机制，寻找新的治疗方法非常重要。生酮饮食（Kd）作为一种治疗胶质瘤的新方法，安全有效。本文将总结KD治疗胶质瘤的研究现状。

一、KD 概览

KD是指一种由高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物组成的特殊饮食。正常饮食情况下，脑能量主要由葡萄糖供给，而KD将人体主要代谢能从葡萄糖转变为脂肪，以脂肪代替碳水化合物为主要供能物质，通过肝脏代谢产生酮体，诱导机体发生生理性酮症。

酮体包含 3 种成分：乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸和丙酮。当肝外组织需要利用酮体产生能量时，β-羟基丁酸在β-羟基丁酸的作用下脱氢生成乙酰乙酸，然后在琥珀酰辅酶A的作用下活化为乙酰乙酰辅酶A：3 -酮酸-CoA转移（-CoA：3-CoA，SCOT）。最后，乙酰乙酰辅酶A裂解成2分子乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生能量，供肝外组织利用。

KD疗法已有近百年的临床应用历史。它首先由 et al. 用于治疗儿童难治性癫痫。 KD疗法在肿瘤治疗中的应用始于1956年关于肿瘤代谢的观点，即肿瘤组织需要大量的葡萄糖通过有氧糖酵解为其自身快速生长提供能量，这就是肿瘤细胞与肿瘤细胞的区别。正常细胞。细胞最显着的代谢特征，一种被称为 效应的现象。近年来，随着研究的深入，该理论不断得到证实。该代谢途径的转化已成为新的肿瘤治疗靶点，为KD应用于肿瘤治疗提供了可能。

经典KD不限制热量摄入，所以在营养师的科学指导下，不会出现发育迟缓等严重不良反应，通过手指血尿酮体浓度检测即可知道患者的依从性性别。通过临床营养师的不断改进，在经典KD的基础上衍生出多种不同的KD方案。目前用于临床和动物研究的KD疗法主要分为以下两类。

通过改变食物结构来治疗KD

增加血酮的目的主要是通过改变食物结构。常用方法包括：

(1)经典生酮饮食(KD)：主要是长链三酰基甘油(10ng，LCT)，脂肪、蛋白质和碳水化合物的比例为4:1，产生的90%的能量来自来自 LET。

(2)中链甘油三酯(the diet，MCTD)：以中链甘油三酯(the，MCT)为主，脂肪、蛋白质和碳水化合物的比例为1.@ >5： 1.@>0，产生的能量60%来自MCT。优点是MCT单位质量提供的能量比LCT多。另外，MCTD为身体提供抗氧化、抗炎的多不饱和脂肪酸和肿瘤细胞凋亡。

(3)低升糖指数饮食（10w Diet，LGID）：LGID中所含碳水化合物的升糖指数应低于50。它的能量依赖于食物中的脂肪和蛋白质，碳水化合物约占10% 的能量。

(4)减肥法(MAD)：成分类似于经典的生酮减肥法，强调限制碳水化合物的摄入，尤其是精制碳水化合物（如面粉等）。MAD不限制摄入卡路里、液体、脂肪和蛋白质。MAD 饮食更容易被患者耐受，可以改善患者的健康状况。依从性。

能量限制饮食（, CR）的KD治疗

限制热量摄入低于正常膳食摄入量，但需要保证身体的基本能量供应，避免营养不良、生长停滞等不良影响。

以上几种不同KD方案的本质是调整饮食方案，降低血糖，提高血酮水平，使身体处于酮体代谢状态。干扰肿瘤的生长和进化。患者可在营养师的指导下，根据不同的配方范围和口味差异，选择适合自己的KD方案。

二、KD抗肿瘤治疗

KD在肿瘤治疗，尤其是胶质瘤治疗中的应用起步较晚，具体机制尚不清楚。根据目前国际上的研究结果，可能的机制可归纳为以下几个方面。

肿瘤细胞中的线粒体缺陷

在细胞呼吸、能量代谢和细胞凋亡信号转导过程中，线粒体的作用极为重要。功能的改变会导致细胞的磷酸化通路受损和细胞增殖异常。在没有葡萄糖的情况下，正常细胞可以利用酮体作为主要的供能物质。然而，由于肿瘤细胞基因组的变化，其线粒体结构或功能受到影响。损伤，使其无法动态适应细胞外环境的变化，而仅仅依靠糖酵解的生产能力。

因此，肿瘤细胞比正常细胞对缺乏葡萄糖更敏感。动物实验证实，颅内恶性肿瘤，尤其是GBM，高度依赖葡萄糖获取能量。同时，在多种颅内肿瘤中，酮体供能过程中的关键酶SCOT下调，导致肿瘤细胞对酮体的利用受到阻碍。 KD通过调整饮食计划，以脂肪代替碳水化合物作为身体的主要供能物质，降低血糖，提高血酮水平，使身体处于酮体代谢状态，能量来源大大减少肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，线粒体还起着电子传递的作用，是体内产生活性氧( , ROS)的主要场所。

因此，线粒体 DNA 极易受到 ROS 损伤，从而导致线粒体 DNA 突变。当线粒体DNA发生突变时，其致癌基因表达诱导因子及其相应的酪氨酸激酶受体往往高表达，导致细胞异常增殖，最终导致慢性缺氧和肿瘤形成。同时，由于缺氧环境可以增强肿瘤细胞的活力，促进肿瘤内血管生成，往往与肿瘤的进展密切相关。研究证实，肿瘤细胞通常高度表达 ROS。建立小鼠胶质瘤模型，取实验小鼠肿瘤组织和正常脑组织进行基因组分析。研究发现KD组肿瘤生长受到抑制，预后明显改善。其机制可能是KD饮食通过增加血液中β-羟基丁酸的浓度来降低体内肿瘤组织中的ROS水平，从而减少ROS引起的线粒体DNA损伤。抑制肿瘤生长的致癌突变。

与炎症反应相关的变化

近年来，随着肿瘤研究的不断进步，炎症反应在肿瘤发生发展中的作用受到广泛关注。 . GBM中存在一种称为肿瘤相关巨噬细胞(-, TAM)的细胞群，可通过释放炎症因子和促血管生成因子促进肿瘤进展。

此外，目前胶质瘤标准治疗中放化疗联合治疗也会导致组织坏死和炎症反应，使组织中谷氨酰胺水平升高。

研究证实，恶性神经胶质瘤组织中谷氨酰胺水平的富集和增加与肿瘤细胞侵袭性增强和预后不良有关。细胞生长的能量物质，一些肿瘤细胞的生长依赖于谷氨酰胺。其他研究发现，KD饮食可以显着降低核因子KB（-KB，NF-KB）的表达，从而抑制NF-KB环氧合酶2（-2，COX2)和同种异体炎症反应的表达因子1(-1, A1F1);同时KD饮食还可以抑制TAM中巨噬细胞炎症蛋白2的表达

(-2,MIP-2)，从而减轻炎症反应，降低肿瘤组织中谷氨酰胺的水平，抑制肿瘤的发生和发展。

然而，在一些GBM患者中，当外周环境缺乏葡萄糖时，谷氨酰胺可以被肿瘤组织吸收并用作替代能源。由于KD可以降低血糖，因此可能对KD治疗胶质瘤的效果产生不利影响。

KD及相关代谢途径

正常组织细胞可以在营养缺乏的情况下通过系统调节代谢途径来维持体内平衡。然而，肿瘤细胞难以动态适应营养缺乏的变化，导致其凋亡率增加。李等人。研究发现，在“饥饿”条件下，肿瘤细胞的凋亡率明显高于正常组织细胞，已证实这一点可用于提高肿瘤化疗的效果。

研究发现KD治疗在肿瘤细胞代谢途径中的作用主要与胰岛素样生长因子1（-like-1、IGF-1)- ）（和、P1EN ）/蛋白激酶B（B，PKB或Akt）/结节性硬化症复合体2（2，TSC2)通路（PTEN/Akt/TSC2通路）相关。PKB是一种酪氨酸激酶受体，其作用是调节细胞生长、凋亡、能量代谢和蛋白质合成可极大地影响肿瘤的发生和发展，IGF-1与其相应受体结合可激活PKB，促进肿瘤血管生成，参与肿瘤的形成和转移。KD可显着降低肿瘤患者和健康受试者的IGF-1水平可延缓肿瘤进展，改善预后。

然而，一些研究表明，具有CD36受体的肿瘤细胞可以在细胞外环境中摄取脂质，并通过脂肪酸的β-氧化产生ATP供能。研究证实，CD36+肿瘤细胞具有促进肿瘤细胞转移和进化的能力，而这需要建立在CD36+细胞对脂肪酸代谢的基础上。能源供应。而高脂饮食或脂质培养基可以提供脂肪酸并被CD36+肿瘤细胞吸收利用，从而激发其转移和进化的潜力。

三、KD不良反应及治疗

目前文献报道的KD治疗普遍安全可行。不良反应主要分为两类。

短期不良反应

大部分是暂时性的，轻微的不良反应应该不会显着影响患者的治疗。这些包括嗜睡、低血糖、脱水、食欲不振、恶心和呕吐以及胃肠道紊乱。应对策略：若出现嗜睡、低血糖、恶心呕吐等症状，可给予患者适量碳水化合物（50%葡萄糖10-20ml或30-40ml含糖饮料）；在医生指导下，给予蒙脱石粉（商品名：思密达）和山莨菪碱片缓解症状，并进行适当的饮食调整。

长期不良反应

长期不良反应发生率低，包括便秘、肾结石、生长迟缓、贫血、维生素和矿物质缺乏、酸中毒、骨质疏松等。严重的不良反应有时与联合治疗有关，尤其是丙戊酸钠。应对策略：在医生和营养师的指导下，可以有效避免长期不良反应并妥善处理。其中，便秘和肾结石的发病率比较高。如果出现便秘，可以增加患者每日的液体摄入量和不含碳水化合物的膳食纤维；如果便秘仍然没有改善，可以指导使用泻药或灌肠剂。如果存在肾结石，可以用柠檬酸钾碱化尿液、碎石术（很少需要），如果结石持续存在，可以停用碳酸酐酶抑制剂。

四、KD疗法在胶质瘤治疗中的应用现状

目前国内外关于KD抗胶质瘤的研究（包括动物实验和临床试验）还比较少。美国临床试验网络（ ）介绍了 KD 治疗的临床试验，其中大部分仍处于志愿者招募阶段。

KD干扰脑胶质瘤的动物实验

近年来，世界各国在脑肿瘤动物模型中开展了大量关于KD与脑肿瘤生长相关性的研究。 2007 年，周等人。构建了同基因 CT-2A 小鼠神经胶质瘤模型，并分别给它们喂食 KD 或限制卡路里的 KD（饮食，RKD）。结果显示，RKD组胶质瘤体积缩小65%。 2012年，等人的研究结果。发表，将恶性星形细胞瘤小鼠模型分为标准饮食（SD，SD）组和RKD组，RKD组有一半给予2-脱氧葡萄糖（肿瘤抑制）。结果显示，与无热量限制的SD组相比，RKD组和RKD+2-脱氧葡萄糖组的肿瘤重量分别减少了48%和80%；与单纯饮食热量限制或2-脱氧葡萄糖组相比，RKD+ 2-脱氧葡萄糖组的肿瘤重量减轻更为明显，显示出饮食和药物的协同作用。

同年，谢等人。分别喂养SD和KD颅内生物发光胶质瘤小鼠模型，并在不同喂养条件下设立放疗组，通过影像学评估活体小鼠肿瘤的生长情况。结果显示，与SD组小鼠相比，KD组小鼠B-羟基丁酸水平升高，中位生存时间增加5天；而KD+放疗组9只小鼠颅内。检测到的生物发光信号（脑肿瘤存在的标志物）显着降低，低于检测限，证实KD可以提高放疗的抗肿瘤效果。

2014年等发表KD单独或联合贝伐单抗治疗胶质瘤小鼠的研究结果，KD+贝伐单抗可延长胶质瘤小鼠的生存时间，抑制肿瘤生长，降低肿瘤细胞利用能力三磷酸腺苷。 2015 年，等人。给胶质瘤模型小鼠喂食KD，发现KD不仅减少了胶质瘤中的微血管，下调了血管内皮生长因子受体的表达，而且还显着减少了瘤周水肿。 2016年，等人建立了小鼠胶质瘤模型，研究KD对肿瘤特异性免疫反应的影响。结果表明，KD可以通过减弱免疫抑制作用来提高肿瘤细胞对CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的免疫应答，提示KD可作为胶质瘤免疫治疗的辅助治疗。

但是，De 等人。使用 13C 磁共振波谱研究 KD 喂养的胶质瘤模型小鼠肿瘤组织中 13C 标记的酮体的代谢。组织中13C-β-羟基丁酸代谢水平无明显差异，KD可上调酮体表达

小鼠胶质瘤中的转运蛋白，增强肿瘤对酮体的摄取和利用。能力。

KD干预脑胶质瘤的临床试验

1995年等首次尝试KD治疗2例儿童晚期恶性胶质瘤。正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查显示，2例患儿肿瘤部位葡萄糖摄取率平均下降21.@>8%。

KD治疗2个月后，一名孩子的精神状态明显好转。 KD治疗12个月后，未发现肿瘤进展。 2010年，65岁女性恶性胶质瘤患者在标准治疗的前提下，辅以RKD治疗。

研究发现，RKD治疗期间，PET-CT或MRI均未发现肿瘤复发和炎性细胞浸润，但停药1周后检查发现肿瘤复发。等对 53 例 WHO III-IV 级高级别胶质瘤患者（其中 6 例在放化疗同时接受 KD 辅助治疗）进行回顾性研究，发现 KD 可以改善预后，提高中位生存期KD辅助治疗4例患者周期延长14个月，其机制可能与其显着降低血糖水平有关。

2014年等对复发性恶性胶质瘤患者进行KD干预，以尿酮体、无进展生存期和生存时间为评价标准，观察KD治疗的可行性。结果表明KD治疗可行、安全，但单独治疗胶质瘤疗效不显着。

2015年RKD干预2例胶质瘤患者，结果表明RKD安全有效。然而，无论RKD作为胶质瘤的单一疗法还是辅助疗法，影响RKD疗效的因素都需要进一步研究。等人对 8 名胶质瘤患者进行了 MAD 饮食。随访13.2个月，所有患者均存活。仅1例患者中途停止MAD饮食，症状未得到明显控制；其余7例患者对MAD耐受良好，无明显不良反应，症状明显好转。

之后，我们用磁共振质子波谱对9例接受KD治疗的胶质瘤患者进行分析，发现2例患者脑内酮体蓄积增加，1例正常脑内有丙酮和丙酮组织。乙酰乙酸水平升高，1例正常脑组织和肿瘤组织中丙酮和乙酰乙酸水平平均升高。提示KD可作为改变脑组织供能方式的有效代谢疗法。

五、结论与展望

KD作为胶质瘤治疗的辅助手段之一，通过产生大量酮体替代葡萄糖来改变肿瘤患者的体质。能量代谢法安全有效。经过多次长期临床试验的检验，为我们提供了治疗肿瘤的新方法。

但是，KD 治疗需要患者在医生和营养师的指导下进行严格的饮食控制。这种严格的、持续的饮食改变和机体对酮体代谢的适应（如因酮症引起的持续性低血糖）可能使患者难以忍受，影响KD的疗效。

因此，KD治疗在肿瘤患者的治疗中应遵循个体化KD治疗的原则，在对抗肿瘤细胞的同时，尽量减少KD治疗对机体的不良影响。临床医生应加强与临床药师、营养师的合作，共同为胶质瘤患者制定个性化的KD治疗方案。

目前国内关于KD应用于胶质瘤的临床研究相对较少，具有广阔的应用前景。比如对于复发性高级别胶质瘤患者，仍然可以采用KD联合抢救 l 生化治疗可以延长肿瘤患者的生存时间； KD应用于其他中枢神经系统肿瘤的治疗也值得尝试。

参考文献（略）

作者之一：林松

林松：博士、主任医师、教授。师从国际知名神经外科专家王忠诚院士，多位国内知名教授，现任神经外科第四病区主任。从事神经外科医疗、教学和科研工作20余年。神经外科技术精湛，擅长高难度脑肿瘤手术和微创手术；他在最大限度地切除肿瘤，专注于神经血管保护和个体化治疗方面有着深厚的造诣和独到之处。同时对胶质瘤的基础综合治疗进行了深入研究。