贝伐珠单抗在难治性EGFR突变非小细胞肺癌患者中的应用及前景

在EGFR突变人群中，21外显子突变、脑转移、吸烟等难治性患者给临床治疗选择带来了一定的困惑。贝伐单抗自上市以来，极大地提高了晚期非小细胞肺癌（）患者的临床获益，为患者提供了更好的治疗选择。同时，还探索了抗血管生成联合TKI的模式，为临床实践提供了更优化的治疗方案，帮助晚期EGFR突变患者受益生存，为健康中国贡献力量。

张海波

肿瘤科主任、主任医师、博士生导师

教授、博士生导师、医学博士

肿瘤辨证论治与精准治疗团队PI

MD ()、 () 及香港浸会大学客座教授

广东省杰出青年医学人才

世界华人联合会肿瘤精准治疗专业委员会副主席

中国临床肿瘤学会（CSCO）首届青年委员

广东省中医药学会肿瘤精准与综合治疗专业委员会主任委员

广东省胸科病学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

广东省临床试验协会理事

主持国家科技部重大研发项目、国家自然科学基金项目和广州市卫生与医疗协同创新重大项目3项；国际合作项目2项，省部级项目10余项。在JAMA等知名期刊发表SCI论文20余篇。

《&》、《中文版》、《疑难病杂志》等期刊编委，《肺》、《肺》、《》等期刊审稿人

困境——难治性EGFR突变患者的TKI单药治疗遇到瓶颈

张海波教授：EGFR突变患者的治疗是晚期非小细胞肺癌精准治疗的里程碑。靶向治疗为晚期肺癌患者带来长期生存益处。在亚洲、女性和非吸烟患者中，EGFR突变比例较高，值得临床关注。

EGFR-TKI药物经历了第一代吉非替尼和厄洛替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，到第三代奥希替尼、阿美替尼和福美替尼。Ni，第四代TKI目前正在研究中，汇集了许多大规模的临床研究。通过这些研究，发现TKIs比化疗有很大的优势。然而，不同的EGFR突变类型和临床因素导致TKI的疗效存在差异，这对于制定精准的治疗决策非常重要。比如TKI对19外显子缺失（19 del）患者的疗效优于21外显子突变患者（21），无论是男性吸烟者还是女性非吸烟者，是否有脑转移作为不良预后因素应纳入临床。决策考虑。

在EGFR患者的临床治疗中，以下几个方面值得关注。首先，脑转移患者的生存时间明显缩短，治疗难度较大。EGFR突变患者中约有40%发生脑转移，明显高于野生型患者。第一代 TKI 对脑转移患者的生存益处有限；尽管第二代阿法替尼可以提高脑转移患者的无进展生存期（PFS）率，但中位总生存期（OS）并未显着延长；非常不幸的是，脑转移患者没有被纳入达克替尼研究。因此，脑转移患者的临床治疗策略仍需进一步优化。

其次，不同的突变类型会导致不同的治疗效果和预后。19 del 和 21 是有区别的。之前的大样本荟萃分析包括 26 项研究，分析了近 5000 名 EGFR 突变阳性患者，发现无论使用第一代还是第二代 TKI，19 名 del 患者比 21 名患者有更好的 PFS 和 OS。即使在该研究中，19 名 del 患者的 PFS 也优于 后的 21 名患者。对不同EGFR突变类型患者的治疗需要更加精准。

第三，吸烟对患者的影响。吸烟是肺癌的重要致病因素和危险因素之一。虽然研究确定不吸烟女性患者的突变率较高，且EGFR突变在临床吸烟患者中仍常见，但突变背景会更复杂，肿瘤突变负担更高，可能会影响TKI单药疗效。

基于上述临床或分子特征，EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的TKI治疗需要更加个体化和精准化。对于以上几类患者，单药TKI的疗效有限，需要进一步探索联合治疗。

协同作用——A+T两条通路有效延缓耐药的发生

张海波教授：除了EGFR通路，肺癌发生的另一个重要通路是VEGF通路。肿瘤长到1厘米以上后，需要血管供应，更多地依赖肿瘤新生血管，这与身体的正常血管有很大不同。最初基于教授抗血管生成药物的研发，从大分子单克隆抗体到小分子抗VEGF TKI，新药层出不穷。在开发过程中，发现EGFR突变与VEGF通路高度相关。基础研究证实，在非小细胞肺癌异种移植模型中，厄洛替尼联合贝伐单抗的抗肿瘤作用明显优于贝伐单抗，延缓肿瘤耐药。

图1. EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的作用机制。EGFR突变肿瘤高度依赖VEGF，EGFR的激活上调VEGF的表达，促进VEGF的激活，从而促进血管生成

与贝伐单抗联合治疗对上述难治性患者具有一定优势。基础研究证实，早期血管生成是脑转移瘤形成的关键。贝伐单抗抑制血管内皮细胞的增殖，从而抑制脑转移瘤的生长。此外，VEGF还可增加血管内皮通透性，加重脑水肿。VEGF 与脑转移瘤的占位效应有关。作为抗VEGF抗体，贝伐单抗与VEGF联合用药可使脑转移瘤的血管正常化，降低血管内皮通透性，缓解脑水肿的临床症状。临床实践也证实，贝伐单抗联合治疗可以减轻放疗后的脑水肿。

关于复合突变，EGFR复合突变的发生率存在高度异质性，EGFR突变的发生率在4%到26%之间。最常见的复合突变是TP53突变。21名TP53患者的比例明显高于19名del患者。TP53 突变在吸烟患者中更为常见。一项针对 500 名难治性或进展性肿瘤患者的研究发现 TP53 与抗血管生成治疗有关。这些证据还支持 TKI 与贝伐单抗联合治疗 TP53 或吸烟患者的治疗优势。

迭代 - 贝伐单抗联合 EGFR-TKI 可提高难治性患者的生存率

张海波教授：国际上关于EGFR-TKI联合贝伐单抗（A+T模式）的研究很多。比如日本的研究和我国吴一龙教授牵头的III期研究，都在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌人群中评估了A+T联合与TKI单药的整体疗效。可以发现，联合治疗组意向治疗（ITT）人群的PFS达到17.9个月，明显优于厄洛替尼单药治疗。

图2.研究：贝伐单抗联合厄洛替尼可延长和改善患者的PFS

图 3. - 研究 1509：贝伐单抗加厄洛替尼显着改善患者的 PFS

在脑转移方面，亚组分析可以看到，A+T在脑转移患者中的优势非常明显，分别降低了52%的进展风险和38%的死亡风险。21例患者，在不同突变类型的亚组分析中，21例A+T的PFS可达19.5个月，而TKI单药仅为9.7个月，提示该患者在此类别更有可能从 A+T 治疗方式中受益。

图4. - 研究 1509：贝伐单抗联合厄洛替尼可改善脑转移患者的 PFS，21

一项欧洲研究分析了不同吸烟状况的患者，发现接受 A+T 治疗的吸烟患者的 PFS 和 OS 优于不吸烟患者。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。在日本进行的 WJOG 研究也显示了相同的结果，并且使用奥希替尼联合贝伐单抗治疗的吸烟患者的 PFS 有所改善。全球多项基于原研药贝伐单抗的研究证实，A+T治疗策略可进一步延长EGFR突变患者的PFS，尤其是脑转移、21突变或吸烟患者。

图 5. 研究：吸烟者和非吸烟者的 PFS 和 OS 分析

图 6. 吸烟者和非吸烟者的 PFS 研究

在临床实践中，我会考虑患者的基础疾病和药物不良反应。例如，对于肺纤维化患者，TKI 倾向于与抗血管生成药物联合使用，可以减少间质性肺炎的发生。