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研究|改变常规阻断肺癌耐药,改变第一代EGFR TKI剂量是否可行?
厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼等酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对大多数 EGFR 突变肺癌患者有效,但这些靶向药物在治疗期间(<1 年)不可避免地出现。抵抗的。最常见的机制是突变,约占 EGFR TKI 获得性耐药的 60%。
为了克服突变耐药,在第一代TKI治疗取得进展后,第三代EGFR TKI开始出现并继续发挥抗肿瘤作用。但是,第三代TKI并不是万能药,耐药问题还是会出现的。如何延缓耐药性的发生,是摆在靶向治疗面前的难题。
一些研究探索了EGFR TKIs与其他药物的联合用药,但是否可以通过调整TKIs的剂量来延长有效治疗时间还有待进一步研究。另一方面,中枢神经系统(CNS)是EGFR突变肺癌的重要转移部位之一,在整个病程中约有60%的患者发生脑或软脑膜转移。
厄洛替尼是第一代EGFR TKI的代表药物之一。对于 EGFR 突变的患者,/d 可能不是预防耐药性的最佳剂量。数学模型可用于预测性分析抗肿瘤克隆增殖的进化动力学,并提出可能延迟耐药性发作的药物计划。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心和其他机构的研究人员基于数学模型和临床前数据,按顺序检查厄洛替尼每周两次(大剂量)脉冲给药+1次/天低剂量治疗EGFR突变肺癌延缓获得性耐药的发生。
研究结果最近在线发表在期刊上。主要研究包括 34 名患者,其中 11 名(32%)在入组时有脑转移。在剂量递增期间,观察到 3 种剂量限制性毒性事件:转氨酶升高、粘膜炎和皮疹。厄洛替尼的最大耐受剂量为每周第 1-2 天 50 mg 和第 3-7 天 50 mg。最常见的毒性事件(任何级别)是皮疹、腹泻、恶心、疲劳和粘膜炎。在治疗反应方面,34 名患者中有 1 名达到完全反应,24 名(74%)达到部分反应。
患者的中位无进展生存期为 9.9 个月。在治疗过程中,中枢神经系统转移没有进展,也没有新的中枢神经系统病变。18 例晚期疾病活检患者的 EGFR 突变率为 78%。
结论本研究首次将【周脉+每日低剂量】等TKI给药方案实际应用于临床。这种基于进化模型的剂量方案虽然耐受性良好,但并未改善无进展生存期或防止突变的出现,这可能与厄洛替尼血浆峰浓度不足有关。脉冲给药可增加药物对中枢神经系统的渗透,而每日连续给药则可维持全身疾病控制。初步数据表明,这种给药方式可能比治疗 CNS 病变的标准方案更有效,但需要在更大的患者群体中进行测试。
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