非小细胞肺癌发病机理涉及表皮生长因子受体受体（EGFR）

非小细胞肺癌 () 的发病机制涉及表皮生长因子受体 (EGFR)。某些患者亚组（即女性、从不吸烟者、东亚患者、腺癌）中较高的 EGFR 突变率使他们对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI，例如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、阿法替尼）更敏感。一项研究表明，在非鳞状细胞 (NS) 患者（东亚、轻度吸烟者/非吸烟者）中，吉非替尼 (, , , 易瑞沙, ) 和卡铂联合紫杉醇化疗显着延长进展生存期（PFS）。在亚组分析中，突变 EGFR 预测对吉非替尼有更好的反应，而野生型 EGFR 预测对卡铂加紫杉醇有更好的反应。随后的随机研究证实了一线EGFR-TKI治疗与铂类化疗相比对EGFR突变患者的临床获益，而EGFR-TKI现在是此类患者的标准一线治疗。

鉴于其不同的作用机制，EGFR-TKI联合化疗可进一步改善预后。先前的随机 III 期研究未显示联合治疗的临床益处，可能是因为 EGFR-TKI 和化疗之间的拮抗作用，或者因为招募了野生型 EGFR 肺癌患者。使用序贯方案或关注更有可能携带 EGFR 突变的患者（例如，东亚患者、从不吸烟者）的研究报告称，与单一疗法 (OS) 相比，EGFR-TKI 和化疗的组合延长了 PFS 或总生存期。这些研究表明EGFR-TKI联合化疗具有潜在的临床益处，但没有专门招募EGFR突变阳性患者。

临床前和早期临床研究表明培美曲塞和 EGFR-TKI 之间存在潜在的协同作用。胸苷酸合酶的低表达预示着培美曲塞对患者的疗效，吉非替尼抑制细胞系中胸苷酸合酶的表达。培美曲塞联合 EGFR-TKI 具有多种优势，包括：避免潜在的拮抗作用、无重叠毒性以及患者进展后的铂类治疗。

这项随机 II 期研究的主要目的是在未接受过治疗的 IV 期或复发性非鳞状细胞癌患者中识别吉纤维瘤，与吉非替尼单药治疗相比，替尼加培美曲塞 (P+G) 是否能延长 PFS。次要目标包括评估疾病进展时间 (TtPD)、总生存期 OS、肿瘤缓解率、缓解持续时间 (DoR)、生活质量、生物标志物分析和安全性。

在入组的 232 名患者中，195 名被随机分配到吉非替尼加培美曲塞 (P+G)（n=129） 或单药）吉非替尼组（n=66）。其中, 191 名患者接受了至少一剂研究药物，并被纳入 ITT 和安全人群。

两组的人口统计学和基线临床特征平衡良好。大多数患者为女性，从不吸烟，患有 IV 期疾病，ECOG PS 为 1。关于 EGFR 突变类型，55% 的患者有外显子 19 缺失，39% 的患者有外显子 21 点突变。

在数据库锁定时（2015 年 5 月），144 名患者 (75%) 报告了 PFS 事件（客观疾病进展或死亡）。与单药吉非替尼相比（中位数，15.8 个月；95% CI，12.6 至 18.3 个月）吉非替尼加培美曲塞显着延长 PFS（P+ G) 组与吉非替尼加培美曲塞 (P+G) 组比较（中位数，10.9 个月；95% CI，9.7 至 13.8 个月，调整后HR，0.68；95% CI，0.48 至 0.96；单侧 P=0.014；双侧 P =0.02 9）。两组的 - 曲线在前 7 至 8 个月内重叠，但在后期时间点出现分歧，有利于 P+G 组。在亚组分析中（由于样本量较小，使用未经调整的 Cox 回归模型），在外显子 19 缺失和外显子 21 点突变的患者中，与单药吉非替尼组相比，P+G 组的 PFS 有统计学意义的改善。

对疾病进展时间 (TtPD) 的评估表明，与 EGFR EGFR 组相比，吉非替尼加培美曲塞 (P+G) 组的统计学显着延长显着减少。在 PFS 分析时 OS 数据不成熟。总体人群或 EGFR 突变亚组的肿瘤缓解率没有显着差异。对治疗的反应在患者中，P+G组的反应持续时间比吉非替尼组长。