【香樟推文】仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因教授团队与荷兰癌症研究所Rene实验室́实验室实验室

*供医学专业人士阅读和参考

秦文新教授团队、翟博教授团队、周卫平教授团队以及荷兰癌症研究所René实验室的研究成果发表。

2021年7月21日，国际知名期刊杂志封面论文在线发表。上海东方肝胆外科医院周卫平教授团队与荷兰癌症研究所René实验室的合作研究成果“EGFR of to（EGFR的反馈激活限制乐伐替尼在肝癌中的疗效）”是很有希望的候选者。乐伐替尼耐药的中国患者。针对晚期肝癌患者探索了新的潜在有效治疗方式。

本文共同第一作者为金浩杰副研究员、施耀平主任医师、吕元元研究员、袁生贤副主任医师； René教授、秦文新研究员、翟波主任医师、周卫平主任医师为联席通讯员。上海肿瘤研究所仁济医院癌基因及相关基因国家重点实验室为第一完成单位。

图1：2019年秦文新副主任陪同René教授参观仁济肿瘤介入科

我国晚期肝癌的内科治疗现状

肝癌的主要突变不能作为有效的药物治疗靶点。

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）发布的最新全球肿瘤统计数据，中国肝癌病例数占全国的45.3%世界总数，死亡人数占45.3%。全球 47.1% ( 2020）。随着非酒精性脂肪肝 ( ) 和肥胖症的增加，肝癌在欧洲和美国呈上升趋势。

由于肝癌，早期症状隐匿，进展迅速。约80%的肝癌患者已进入中晚期，一经确诊就失去了手术切除的机会。 5年生存率低于18%。

虽然介入医学的蓬勃发展为已经失去手术切除机会的肝癌患者带来了治愈的新希望，但介入治疗与手术切除一样，只能最大限度地解决或控制现有的肿瘤，不能抑制或阻断肿瘤的复发和转移。 “治愈”仍然依赖于高效低档的全身药物治疗。

因此，开发更多的新技术、新药，为晚期肝癌患者寻求更准确、更有效的治疗一直是一项临床和基础研究。遗憾的是，肝癌的主要突变（如TP53、和TERT启动子等）缺乏成药性（ ），不能作为有效的药物治疗靶点。

结束了肝细胞癌缺乏有效药物治疗的历史。虽然乐伐替尼的疗效有所提高，但仍不能令人满意。

2008年索拉非尼问世，终结了肝细胞癌，尚无有效药物治疗史，但该药客观缓解率低，药物副作用严重，难以得到医患双方的高度认可。

10年后，乐伐替尼被批准为肝细胞癌的第二一线治疗药物。与索拉非尼相比，乐伐替尼更符合亚洲人群肝癌的特点，且药物副作用相对较轻，一经上市就备受肝癌患者的期待和喜爱

乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子受体（1-3）、成纤维细胞生长因子受体（-4）、血小板衍生生长因子受体α()、KIT和RET .

全球多中心III期研究证实，乐伐替尼的总体反应率（ORR：24%）显着高于乐伐替尼索拉非尼（ORR：7%），主要终点总生存期（OS）不劣对索拉非尼。 2021年5月，乐伐替尼纳入国家医保，降价80.7%，确保更多肝癌患者有机会享受乐伐替尼治疗。

但需要注意的是，由于肝癌异质性高，与乐伐替尼联用，瑞戈非尼虽然对其他多激酶靶点药物的耐药性很容易产生耐药性，但其治疗效果仍不能为人称道。

因此，分子标志物、乐伐替尼耐药或无效机制，以及潜在的联合治疗靶点，最大限度地发挥乐伐替尼的临床治疗效果成为重要的研究方向之一。

吉非替尼联合乐伐替尼的基础研究

仁济医院上海肿瘤研究所金浩杰副研究员，在荷兰肿瘤研究所René教授和秦文欣教授的指导下，通过-Cas9高通量功能基因筛选技术，发现表皮基因敲除生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性。

进一步的分子机制研究表明，乐伐替尼抑制肝癌细胞中的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键酪氨酸激酶受体（RTK）后，EGFR可以反馈激活它们。下游 PAK2-ERK5 信号通路及其与 FGFR 共同的下游 MEK1/2-ERK1/2 信号通路。即使在连续给药的情况下，肝癌细胞仍有很强的存活和增殖能力。

乐伐替尼联合 EGFR 抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）同时阻断 FGFR 和 EGFR 及其下游 ERK/MAPK 信号通路。肝癌细胞增殖明显受到抑制，细胞凋亡明显增强。

接下来，金浩杰等人。通过构建小鼠肝癌异种移植模型和基因工程小鼠原位肝癌模型进一步证实，EGFR抑制剂与乐伐替尼联合应用对EGFR高表达肝癌模型有效。具有显着的杀伤效果（图2-4）.

图2.-Cas9高通量筛选技术证实EGFR在肝癌中是的协同致死靶点

图3.乐伐替尼和EGFR抑制剂在体内对EGFR表达肝癌细胞的内外协同致死作用

图4. EGFR-PAK2-ERK5反馈激活限制了肝癌细胞对乐伐替尼的敏感性

p>

目前，EGFR抑制剂如吉非替尼已广泛应用于癌症患者。几项早期临床研究表明，虽然EGFR抑制剂厄洛替尼作为单药耐受性良好，但患肝癌的风险仍然很低。疾病控制率非常有限。

此外，一项大规模的III期肝癌随机双盲安慰剂对照试验结果显示，索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期肝癌无明显获益

在本研究中，金浩杰等还发现EGFR抑制剂不能提高肝癌细胞对索拉非尼的药物敏感性，这可能与索拉非尼不能抑制FGFR家族有关。

据此，作者推测乐伐替尼可能通过抑制FGFR和EGFR抑制剂发挥协同致死作用，进一步验证了FGFR特异性抑制剂（和）与EGFR抑制剂联用的协同作用。这一假设得到了证实。

众所周知，近年来，为克服单一靶向药物或免疫检查点抑制剂的弊端，靶向药物与免疫治疗（如乐伐替尼+紫杉醇）联合使用博利珠单抗；贝伐单抗+阿特珠单抗等）在肝癌治疗上取得突破，成为一线治疗推荐，显着提高肝癌客观缓解率。

有趣的是，本研究显示，与乐伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼，肿瘤内NK细胞和CD8+T细胞浸润明显增强，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）比例明显降低。提示二者联合治疗具有重塑肝癌免疫微环境的潜力，为后期探索二者联合治疗提供理论依据。

吉非替尼联合乐伐替尼的探索性临床研究

基于上述发现和研究成果，仁济医院肿瘤介入科翟波教授团队启动了I期临床试验，旨在探索EGFR抑制剂吉非替尼联合乐伐替尼的治疗效果。本研究观察了EGFR的安全性和有效性。

本研究共纳入 12 例经乐伐替尼治疗后 EGFR 表达晚期的肝细胞癌 (HCC) 患者。结果显示，吉非替尼联合使用后药物不良反应无明显叠加，4例患者达到部分缓解（PR），4例快速进展患者治疗后病情稳定（SD），ORR达到33%。总体疗效令人鼓舞。 （参见图片 5）。

值得注意的是，纪念斯隆-凯特琳癌症中心也在进行一项I期临床试验，其中12名头颈部肿瘤患者接受西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）联合治疗后客观缓解率为67%用乐伐替尼。

提示EGFR抑制剂联合乐伐替尼可能在肝癌以外的其他肿瘤中也有重要的临床应用前景。

图5. 乐伐替尼联合吉非替尼治疗肝细胞癌患者的反应

截至目前，上海仁济医院肿瘤介入科仍在招募EGFR高表达、对乐伐替尼耐药的肝癌患者进行联合治疗试验，以准确观察联合治疗的安全性和有效性。更大的样本量。评估。

翟波教授认为，随着后续单中心和多中心临床试验数据的不断完善，有理由相信首个两种靶向药物联合治疗模式必将带来更多肝癌患者来到渴望和希望。

参考资料：

[1]Sung H, J, RL, M, I, A, Bray F. 2020: of and for 36 in 185 . CA J 临床。 2021年5月；71(3):209-249.

[2] Z, M, Ong JP, IM, E, A, Y, Wong VW, F, Y, - M, J, A, Wong R, I, M, A; 是中的。临床。 2019年3月17日(4):748-755

[3] L, - H, F, E, JV, L, N;易。在 : 和风险到 。 Ĵ。 2018年9月;69(3):718-735.

[4]杨JD，P，GJ，A，A，LR。一个视图： ，风险和 。纳特牧师。 2019年10月;16(10):589-604.

[5]-J、A、JC、JM。和 的。 . 2015年10月；149(5):1226-1239.

[6]工藤M、Finn RS、秦S、韩KH、K、F、A、朴JW、韩G、J、JF、A、D、TRJ、C、C、郭M、K、S ，T，任M，AL。 in-line of with : a 3 non- . . 2018 年 3 月 24 日；391():1163-1173

本文转载，欢迎转发朋友圈

– 结束–