EGFR（表皮生长因子受体）基因突变是非小细胞肺癌的突变

EGFR ( , 表皮生长因子受体) 基因突变是非细胞肺 ( ) 中最常见的激活突变。在第一代EGFR靶向药物吉非替尼治疗后的耐药机制中，最常见的是获得性，这些患者可以继续接受第三代靶向药物奥希替尼治疗；二是MET扩增（c--，c-Met，间充质上皮转化），这类患者结合EGFR靶向药物和MET抑制剂也能达到很好的疗效，但如何选择药物尚不清楚用于联合治疗。

2019年6月，WD先生因不明原因头部不适和全身乏力来我院就诊。头颅MRI显示右颞叶实质肿块，胸部CT也显示左上肺肿块。为了缓解WD先生的头部症状，做出明确诊断，脑外科医生为WD先生切除了右侧颞叶转移瘤。术后病理示转移性腺癌，起源于肺，检测到EGFR（ARMS法）基因突变。

患者的基线病理学

这无疑是晴天霹雳。然而，没有出路。随着肺癌精准医疗的发展和进步，许多临床研究正在进行中。幸运的是，WD先生恰好满足了一项临床试验的条件，并于2019年8月8日成功入组试验。并使用吉非替尼（第一代EGFR阳性非小细胞肺癌靶向药物），最佳效果是部分缓解（PR）。但在2021年10月的例行复查中，WD先生的头部MR显示颅内转移灶较前次缓慢增加。评估肿瘤进展（PD）并退出研究。

但是 WD 先生的抗癌故事还没有结束。退出研究后，他的肺部病变仍然得到很好的控制。我们建议他继续口服吉非替尼，同时对脑部进行伽马刀治疗，以增加癌症的发病率。颅内病变较大。 2022年2月，重新评估左肺病灶比以前更大，重新评估进展。在我们的建议下，WD先生进行了肺活检，病理结果为：肺腺癌，但由于活检中的肿瘤成分较少，无法进行组织NGS检测。

患者再活检病理

病理科确认组织样本不足以进行基因检测后，我们常规补充c-MET、HER2和PD-L1蛋白表达，并建议他抽血进行基因检测。一周后，结果出炉，WD先生外周血基因检测的平均测序深度已经超过，相当于检测到最多0.03%的低频突变，但没有肿瘤-检测到相关基因突变。

患者外周血基因检测的质量控制

虽然外周血基因检测未发现肿瘤相关基因突变，但再次进行活检。肺组织中 MET 蛋白表达高达 95% 强阳性 (+++)。既往研究表明，MET蛋白在肿瘤细胞中广泛表达，过表达者更可能发生MET基因扩增，但与MET抑制剂疗效无明显相关性：接受MET抑制剂的患者，过表达可能不会有效，反之，不表达的人也可能有效。患者也会有 MET 扩增吗？所以我们向病理科申请了补充 MET FISH。几天后，病理学家告诉我们，MET基因聚集在患者的再次活检中！

患者结果提示MET成簇扩增

每个细胞中的红点代表MET基因，绿点代表MET基因MET基因所在染色体的着丝粒；正常情况下，一条染色体上的两个等位基因对应一个着丝粒（即两个红点对应一个绿点），簇扩增患者不能特异性计数MET基因簇。

在EGFR/MET双靶向治疗获得性MET扩增的研究中，仅有国外研究[1]报道了第三代药物奥希替尼联合的数据，其余均由广东省肺癌研究所牵头研究所（吉非替尼联合卡马替尼[2]、吉非替尼联合替泊替尼[3]、吉非替尼联合萨瓦替尼[4]），但都是第一代药物联合特定的MET抑制剂。

由于纳入标准、人群特征和 MET 扩增定义的差异，这些非随机对照单臂研究或随机对照 2 期研究无法直接比较，但大多数都取得了相似的结果。值得注意的是，在研究中，MET扩增阳性队列患者对第二代EGFR靶向药物耐药后的中位无进展生存期（mPFS）在数值上长于阴性队列（11.0m vs. 9.0m)，但客观反应率 (ORR) 相似（67% vs. 65%）。在吉非替尼联合的另一项研究中，阳性组和阴性组的ORR分别为9%和52%，中位缓解持续时间分别为5.5m和7.@。 >2m。

目前，中国唯一上市的高选择性MET抑制剂是。因此，从数值上看，WD先生选择奥希替尼联合可能是目前的最优方案。虽然2021年奥希替尼获批“半价”用于二线医保适应症，但医保仍规定奥希替尼二线治疗的对象必须是EGFR阳性患者。可以自费使用。这个自付费用的计划单是药物费用就高达 100 美元。如果将已经进入医保的第一代药物吉非替尼用于联合治疗，未来可能还有机会使用奥希替尼治疗，每月治疗费用便宜5000元。

WD先生三思后选择了吉非替尼联合的治疗方案，并于2022年3月30日开始服药。一个月后，CT扫描显示肺部病灶明显缩小（PR -67 %)，疗效还在持续中。

吉非替尼联合奥希替尼治疗1个月后病灶明显缩小

（，原名：）是我国具有自主知识产权的新型药物，也是国内首个获批的高选择性MET抑制剂（Ib型MET TKI）。批准的适应症是外显子跳跃突变对于局部晚期或转移性疾病，MET扩增的研究仍在进行中。在获批上市之前，像WD先生这样的患者只能选择非高选择性MET抑制剂（Ia型MET TKI）克唑替尼进行联合治疗，价格昂贵；对于MET扩增有突变的患者，从成本效益和实际经济能力的角度来看，吉非替尼联合也是一个可行的选择。

导师：杨金霁

肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师，博士生导师。

擅长：肺癌双驱动基因、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗原发和继发耐药、精准IO治疗。

扫描二维码预约

扫码进入家庭医生在线患者健康交流群

家庭医生在线()原创内容，未经授权请勿转载，违者必究，内容合作请联系：