菠萝博士：晚期肺癌的精准医疗，咱们不见不散！！

原创80后菠萝博士，菠萝因子

菠萝说

上次和鲁顺教授一起做肺癌科普直播，真是干货满满（见文）。时隔两年多，靶向治疗和免疫治疗又有哪些新进展？如何考虑用药顺序？明天（4月21日）晚上，有幸再次邀请鲁顺教授和李子铭教授为大家分享“晚期肺癌精准医学”，我们再见！

：能否介绍一下靶向治疗与传统化疗的本质区别？它有什么优势？

卢教授：靶向治疗要有目标。传统化疗主要利用药物对癌细胞的毒性作用。靶向治疗是一种针对细胞稳定性的药物。例如，美国人在伊拉克战争期间使用了两种炸弹。一枚是精确制导导弹击中伊拉克电视台，附近20米平房没有受损。米饭全炸了。化疗是集束炸弹，靶向治疗是精确制导导弹。

因此，化疗与靶向治疗的本质区别：靶向治疗必须针对表达某些特定肿瘤基因或蛋白质的肿瘤；化疗会攻击细胞的核心成分，例如体内的 DNA 损伤系统。

菠萝：当患者接受靶向治疗时，他们会发现有些治疗需要基因检测，而有些则不需要。能否请您解释一下靶向药物的分类。

卢教授：国家卫健委2018年制定的新药合理使用特别指出，只使用抗血管生成药物不需要基因检测。因为对于抗血管生成药物，目前只知道原则上作用于血管，而没有相应的标志物。其他类型的靶向治疗需要检测相应的靶点。

菠萝：肺癌方面，什么样的人适合打靶向药需要做基因检测，哪些患者不适合打靶向药？

卢教授：目前国内外的共识是小细胞肺癌没有靶向治疗，不需要检测。

对于鳞状细胞癌，国际指南不建议进行基因检测，因为它的可用药物突变类型较少。但在东亚人群中，有一定比例的无吸烟史的鳞癌患者存在EGFR基因突变，建议做基因检测。 4-5%有吸烟史的鳞状细胞癌患者也有EGFR突变。

对于腺癌，强烈建议在所有国家/地区进行基因检测。因此，我们提倡中国非小细胞肺癌患者应尽可能接受基因检测。

菠萝：目前针对EGFR突变的药物有1、2、3代，每一代都有更多的药物选择。对于患者来说，如何选择药物，用药是否有序？

卢教授：针对EGFR突变的靶向药，1、二代药主要针对敏感突变，二代TKI对罕见突变患者有效，三代TKI不仅对敏感突变敏感突变，但也使用第一代 TKI。二代药失败的790阳性突变患者也有效。

目前的研究表明，第一代药物的总生存时间比第一代药物长。从科学的角度来看，建议先用三代药。但也有药物供应和成本问题需要考虑。目前在推荐临床使用时会综合考虑科学性、药物可及性和患者的支付能力。

菠萝：有些突变患者用靶向药物效果很好，但你可能听说过免疫疗法也很有效。此类患者是否可以考虑免疫治疗或靶向治疗联合免疫治疗？

卢教授：目前我们所知道的是，免疫疗法并不是让突变患者受益的首选。如果先用靶向治疗，失败后再用免疫治疗，小样本研究表明，至少有部分患者受益。

目前该领域正在进行两项大型随机对照国际研究-722和-789，我是-789国内研究的负责人。本研究旨在比较化疗与化疗+K药对一、二代TKI失败、无阳性结果或三代药失败患者的疗效。

我还做了一个国产创新药的注册研究，比较化疗、化疗+PD-1、化疗+PD-1+抗血管生成药物的疗效，希望最后给出结论。

菠萝：因此，如果有敏感突变，建议先使用靶向治疗；如果出现耐药性，未来可能会受益于免疫治疗。

卢教授：是的，有一些人肯定会受益。目前，我们需要先找到这些人。

菠萝：目前国内企业也在研发靶向药物。您如何评价国产和进口靶向药物？

卢教授：中国的靶向药物研究主要是小分子药物。与国外同类药物相比，疗效无明显差异；还有一些比较研究正在进行中。目前也有所谓的“第四代药物”，比如研究第三代药物的耐药性，以及针对更难治疗的EGFR二次插入突变的药物研发。 EGFR突变在中国患者中非常普遍，因此国内在该领域的小分子药物研究相信很快就能与国际跨国公司同台竞技。

菠萝：患者可能出于不同的原因选择换药，是国产换进口，还是进口换国产，您一般如何看待这个问题？

卢教授：换药要有明确合理的理由。比如在使用第一代药物时，部分患者使用吉非替尼会造成肝功能损害，而埃克替尼肝功能损害的毒性相对较低，确实存在患者换药的情况；并且吉非替尼的皮疹副作用比较大。轻微。因此，在疗效相当时，更换同一种药物的理由是基于毒性和耐受性，无需更换有效且耐受的治疗药物。

菠萝：如果疫情期间买不到药，可以暂时改用类似药一段时间吗？

卢教授：这不是什么大问题。只要是国家食品药品监督管理局批准的同类药品。粉剂 (API) 不安全，不推荐使用。

菠萝：如果靶向药物的副作用有点严重，可以减少剂量吗？

卢教授：如果一个药物有不同的剂量或剂量设定，可以调整。但是，有些药物只有单一剂型，减少单一药物的剂量比较困难。例如，如果不能耐受 150 毫克，则有两种剂型的特罗凯和 100 毫克。而吉非替尼只有250毫克，这使得该类药物的调整难度更大。

菠萝：有人说副作用越强疗效越好，所以有些患者看到自己出疹子就很开心。这种说法可信吗？

卢教授：早些年，这种说法的证据样本很少，但后来发现证据不够科学。临床上不推荐使用毒性来预测疗效。抗血管生成药物确实会导致患者出现高血压，这可能说明疗效好，但这不是一个好的标准。

菠萝：临床上也有副作用比较轻微的情况，但是效果还是很好的吧？

卢教授：很多EGFR突变的患者在治疗过程中几乎没有毒性反应。有人说没有皮疹，一定是无效的。其实不用担心。

菠萝：除了EGFR和ALK，还有哪些肺癌靶向药物值得了解和期待？

卢教授：过去五年，这方面取得了很大进展。研究表明，中国75-80%的腺癌患者能够找到相应的靶点，并接受相应的市售药物的靶向治疗。另外 20% 的基因突变称为罕见突变。

中国已批准靶向 ROS-1 突变的药物，占腺癌患者的 1-2%。

具有c-MET 14突变的药物已在中国获批。 NTRK、RET、NRG1等两个突变，都有临床试验或科学研究支持部分药物的应用。我是中国RET融合和 NTRK和ROS1融合的首席研究员。一项注册研究正在进行中。但其他目标需要更多的验证性临床试验来证明。

总的来说，除了肺癌中常见的EGFR和ALK位点外，还有大量的位点被发现。对于EGFR，原来有些部位没有药物，现在正在开发中，比如插入突变。

还有一个 KRAS 突变，多年来一直没有发现任何药物。 G12C 网站上的一些药物在早期临床试验中显示出非常令人鼓舞的结果。相应的注册研究将很快在中国进行。

对于肺腺癌，希望未来80-85%的患者能够找到相应的驱动基因进行靶向治疗。

菠萝：使用靶向药物会产生耐药性。患者的心态应该如何调整？

卢教授：这是“一尺高，魔一尺高”的问题。化疗和免疫治疗都会产生耐药性，只是因为靶向治疗的短期效果特别好。不容易接受。

我很欣赏这句话：如果你想打败，你必须喜欢。

我的理解是：癌症是你自己的一部分，你想消除它达到长生不老，它就会长生不老。这是一个哲学悖论。

虽然最终会产生抗肿瘤耐药性，但如果一个药物服用10个月，那么10种药物就会服用100个月。我们的目标是慢性化晚期肿瘤。当患者通过服药可以存活数十年时，癌症就会变成高血压、糖尿病等慢性病。高血压和糖尿病无药可救，患者也不怕，主要是因为死亡病例少了。通过不断的药物研发，不断的延长生存时间，让患者不再害怕耐药，因为耐药是可以改变的。国家2030年健康目标中提到的五年生存率是可以预期的。

菠萝：临床上有延缓耐药性的方法吗？

卢教授：我们根据肿瘤不同的遗传特征采用不同的方法。一种是联合治疗方案，化疗+靶向药物，或化疗+靶向药物+抗肿瘤血管的联合治疗。此外，通过非侵入性手段，尤其是血液检测，如果发现基因改变，可以通过干预和替代疗法及早转换治疗方案。总之，就是通过持续的动态监测和联合治疗，延缓耐药性的出现，延长总生存期。

：您最近进行了一项使用液体活检来监测患者结果的研究。当影像学没有发现问题时，考虑提前换药或考虑新的治疗方案。您能描述一下这项研究对患者的意义吗？

卢教授：该测试是非侵入性的，组织活检困难且侵入性强。血液检测就是提供这种无创的动态观察：比如检测EGFR靶向耐药后，检测MET扩增，加入MET抑制剂。获得了良好的缓解，无进展生存期显着延长。因此，液体活检可用于了解患者在靶向治疗过程中基因发生了哪些变化，并有可能针对这种变化进行更换或添加药物，以期延长患者的生存期，提高其生活质量。

菠萝：为什么有些人长期耐药，有些人短期耐药？

卢教授：主要是基因层面的。针对这一目标的靶向治疗已被证明在具有单一驱动突变的患者中效果很好。然而，许多患者伴有其他基因的变化，尤其是TP53突变；共存突变的患者一般治疗效果较差。

从克隆进化的角度来看，如果患者的基因突变是主要的克隆变化，治疗效果会更好。如果是亚克隆，治疗效果会更差。未来对肿瘤演化的动态观察将成为理解肿瘤生物学和提出治疗方案的重要理论基础。

菠萝：有些人会考虑在治疗过程中服用一些保健品。中药是中国常见的养生方法。作为临床医生，您一般如何建议您的患者，尤其是在服用靶向药物的过程中。

卢教授：我的逻辑是，中西医结合需要很好的协调配合，患者应该清楚地向医生说明他们已经接受或正在接受什么治疗。中医有所谓攻防之分，一种以攻毒为主，一种以扶正为主。我和我的中医伙伴一起工作。西医攻之，则正其正；西药不攻时，也可以用中药攻毒，但总体上不能增加病人的毒力。我们也在做很多研究，发现中西医结合给患者带来了很好的益处。建议去中医院好好治疗。一些患者相信民间疗法。我不排除此类补救措施的有效性。我只是说需要更多的临床验证，尤其是要验证其科学性。

：现在是否有证据表明靶向联合化疗优于单独靶向？

卢教授：日本的研究表明，在吉非替尼联合化疗方案的头对头比较中，联合治疗导致总生存期延长。研究证明。但它带来的问题是：患者每三周需要去医院化疗一次，对患者来说可能不方便，有利也有弊，总生存期延长。

菠萝：患者问，对于非小细胞肺癌，服用靶向药物半个月后，多久才能看到效果？您应该什么时候去复查？

卢教授：靶向药起效比较快。我的病人需要一个月内做胸部CT检查效果，90%的病人一个月内就能见效。

菠萝：这种检查是不是一定要回原医院做，还是在当地医院做？

卢教授：第一次复查，最好在你治疗过的医院做。在相同CT条件下比较更可靠。如果你在大医院接受过第一次治疗，最好在复查的时候让医生看到效果。确认效果后，带着这个方案回家，然后就可以到当地医院检查了。

菠萝：有人说他用了三代，一直在用奥希替尼。耐药性能否追溯到第一代和第二代？

卢教授：先用三代药抗药，再用一、二代药。概率是万分之几。使用第三代药物后，有一个简单的797S突变。此时使用吉非替尼属于中度敏感，理论上是有效的，但一般不建议患者这样使用，效果也不是很好。

菠萝：有没有一代加三代或者二代加三代的方法？

卢教授：替代用途的临床试验正在进行中。如果一起吃，会有剧毒，尤其是对肝脏。为了克服耐药性，美国设计了一项研究：一代两个月，三代两个月。由于耐药机制不同，希望这种方法能够延长无进展生存期。但是，研究仍在进行中，目前不建议使用此方法。

菠萝：EGFR的敏感突变一般是19号和21号，也有18号和20号，这方面最近有什么进展？

卢教授：18号对现有的TKI还是很敏感的。 20 插入突变在过去一两年取得了一些进展，一些中国研发公司也在做。目前，20个插入突变在中国还没有成为标准治疗，但我相信有些药物已经看到了曙光，目前正在进行临床试验。

菠萝：有人说第一代靶向药很好。三代应该早点换，还是晚点用？

卢教授：如果一个药有效，不建议换。但是可以通过动态基因检测来观察，当出现耐药时，可以考虑换药。有效不换药是内科肿瘤学的基本原则。

菠萝：ALK二代靶向药物有多种选择。当有人在使用二代药时，医生说可以换另一种二代药。这和EGFR不一样，有什么区别？

卢教授：这是一个很学术的问题。 EGFR可以称为“愚蠢的癌症”，ALK可以称为“聪明的癌症”。最常见的EGFR突变是T790，约占EGFR耐药突变的50%-60%。所以一代失败后，在这个部位还是耐药，基本无效。但ALK不同，ALK的突变类型非常混杂。有一个二代耐药，另一个二代有效，概率也不低，所以在ALK通路中交替使用同类药物是可能的。第三代ALK已在香港上市，名为。如果劳拉替尼在中国上市，选择会容易一些，因为劳拉替尼基本覆盖了第一代和第二代的所有耐药位点，所以未来第二代会失败。可能会不太可能再使用第二代，但实际上这个应用有它的合理性。

菠萝：接下来的问题可能是大家比较关心，奥希替尼用完后怎么办？

卢教授：标准治疗是化疗。但是在奥希替尼失败后，如果是MET的放大，加一个MET抑制剂比如，也是有临床试验的。当然，也可以考虑免疫疗法。标准治疗仍然是化疗，但奥希替尼+策略仍在探索中，临床试验正在进行中。三代药一线失败后，鼓励患者参加目前的临床试验。

菠萝：国内临床试验的第三代药物也已获批上市。在您看来，它的功效可以说可以与进口的相媲美吗？可以根据自己的情况选择吗？

卢教授：目前批准的适应症是T790阳性，也就是一代TKI耐药后，国内这样的患者比较多。该批准基于单臂 II 期临床试验。疗效令人鼓舞，缓解率可达68.8%，PFS无进展生存期超过12个月。由于与第三代奥希替尼没有正面对比，仅从数值上看，其效果并不逊色于奥希替尼，甚至可能在数值上更好，但不能由此得出结论。结论是这两种药物是等价的。

菠萝：这确实在科学上很严谨，但至少给了患者一个新的选择。

卢教授：是的，在数量上它根本不输给奥希替尼。在响应率和无进展生存率方面，它甚至在数值上高于奥希替尼报告的数据。但这不是一个正面交锋的实验，患者不同，我们无法进行比较，只能说两种方案都不好也不坏。

菠萝：靶向药物对脑转移患者的疗效肯定比无转移患者差？

卢教授：第三代药物的脑透性好。无论是奥希替尼还是阿美替尼，脑透都非常好。脑转移现在不是主要问题。相对而言，TKI对广泛骨转移患者的疗效可能略低，应加用局部放疗。

：有什么临床上经常被问到的问题可以在这里澄清吗？

卢教授：很多人说临床试验把病人当豚鼠。我想借此机会解释一下。我们的临床试验建立在科学和道德的基础上，并有严格的审查程序。首先，必须经过国家食品药品监督管理总局的批准，还必须经过伦理委员会的批准；有科学保障，临床前数据很好，甚至还有一些三期临床试验，还有二期的一期数据。并且数据显示，参加临床试验的患者最终比不参加临床试验的患者生存得更好。

肺癌不是一种容易治疗的疾病，因此我们不断探索必须通过严格设计的临床试验证明的新疗法。只有通过临床试验证明的药物或治疗方法才是真正有效的治疗方法。我们鼓励晚期肺癌患者积极参与临床试验，这不仅有利于您，也希望未来能惠及所有未来的肺癌患者。抗癌是我们共同的目标，我们绝对不会像对待豚鼠一样对待患者。我们充分尊重患者的利益，患者的利益永远是我们的最高利益，这也符合赫尔辛基宣言。

菠萝：癌症治疗临床研究，对照组通常不是安慰剂而是标准治疗，对吧？

卢教授：只要有标准治疗，我们的对照组一定是标准治疗。只有当标准治疗不确定时，我们才使用所谓的安慰剂对照，必须充分考虑。

菠萝：记得有个研究说，在对照组，标准治疗比化疗好，会有更多的随访和对患者的关注。

卢教授：是的，进入临床试验后，符合一套完整的随访观察指标，在一般临床实践中，同种治疗的效果会好于患者。