抗血管生成药物在肺癌脑转移患者的新探索-贝伐珠单抗

学术前沿

华中科技大学协和医院董晓荣教授在“晚期EGFR突变抗血管生成联合治疗进展”专题讲座中分享了两个核心观点：

A+T为EGFR突变患者带来一线治疗选择新标准

- EGFR和VEGF的作用机制是协同的，贝伐单抗联合EGFR TKI可以双管齐下抑制肿瘤生长；

- 日本研究[1]、研究[2]和中国III期研究[3]均证实了A+T疗效的一致性；特别是该研究在突变人群中实现了19.5个月的无进展生存期（PFS），是目前突变患者中最长的PFS。

抗血管联合靶向治疗的未来：A&T的新探索

- TKI的选择：小样本研究[4-5]证实了A+2/3代TKI的可行性，A+奥希替尼的国际多中心III期临床研究[6]正在进行中；

- A的选择：研究[7]获得了与TKI相似的结果，进一步证实了大分子抗血管生成药物联合TKI的可行性；阿帕替尼（）联合EGFR TKI的结果将拭目以待；

- 其他途径TKIs：A+T方面还有很多新的联合研究正在进行中，期待新的突破。

在“非小细胞肺癌脑转移及抗血管生成治疗的研究进展”专题讲座中，同济大学附属上海肺科医院徐亚平教授提出以下核心观点：

抗血管生成药物在肺癌脑转移患者中发挥重要作用：

抗血管生成药物贝伐单抗可减少脑转移瘤 (BM) 患者的脑水肿：抗血管生成治疗后，血管通透性降低的 MRI 生物标志物与肿瘤中 AIB 浓度降低的相关性表明，贝伐单抗部分恢复了脑转移瘤中血脑屏障的正常低通透性特征。人肺癌BM模型。

贝伐单抗治疗肺癌脑转移瘤临床证据丰富，对肺癌脑转移瘤的防治具有重要价值

- 贝伐单抗联合TKI治疗肺癌脑转移瘤的证据研究[8] 设计：与TKI单药治疗相比，贝伐单抗联合TKI治疗可获得更高的颅内客观缓解率（ORR），41.6 %和66.1%，分别为P=0.001；与 TKI 单药治疗相比，贝伐单抗联合 TKI 治疗可获得更长的颅内 PFS，8.2 个月和 14.0 个月，P

- 贝伐单抗+吉非替尼+全脑放射治疗（WBRT）治疗脑转移瘤的研究[9] 设计：贝伐单抗+吉非替尼+WBRT，患者相对风险（RR）和疾病控制率（DCR）显着受益；贝伐单抗+吉非替尼+WBRT组的总生存期（OS）和PFS最好；

- 贝伐单抗联合化疗对伽玛刀治疗后非鳞状脑转移患者的安全性。

是国内首个贝伐单抗生物类似药，为国内患者提供了新的选择：

-002研究的主要终点[10]：与比较，RR在等效区间内，证明疗效相当；次要终点 PFS： 与 的中位 PFS 比较，DCR 和 1 年 OS 率无显着差异；在 和 两组之间观察到相似的安全性；两组之间未观察到中和抗体产生。两组之间的免疫原性相似。

案例实践

案例1：贝伐单抗生物类似药的跨线使用

河南省肿瘤医院呼吸内科高芳芳教授带来了治疗的案例分享。下叶腺癌在根治性切除后2年以上复发。基因检测结果显示：EGFR（+）ALK（-），选择+紫杉醇/卡铂6个周期，再使用单药维持治疗，加入可使患者达到近3年的PFS。针对此案，高芳芳教授提出问题，晚期驱动基因阳性非鳞状药物的贝伐单抗生物类似药能否跨线使用？

河南省肿瘤医院胡秀峰教授指出，从这个病例中，患者受益于单药的维持，以及我病房使用贝伐单抗15mg/kg和7.5mg/kg。发现患者对所有剂量方案的耐受性相似。虽然跨线治疗存在争议，需要更多证据，但我们病房进行了多个观察病例，发现贝伐单抗对跨线治疗的患者有益。

江苏省肿瘤医院夏国豪教授指出，后期有“靶向”的靶点，但“免疫”和“化学”没有靶点。对于局部复发的患者，需要考虑加用放疗。

于庄教授总结说，通过这个案例，可以看出安达的安全性和有效性非常好。虽然没有贝伐单抗跨线治疗的证据，但临床观察是有益的。该患者仅接受了 EGFR 和 ALK 两个基因的突变检测。作为女性腺癌，需要进行更多的基因检测。如果有残留病灶，则需要多学科会诊，使维持治疗的患者生存时间更长。

案例2：EGFR基因突变阳性患者受益于A+T模式

嘉兴市第一医院呼吸内科张英清教授分享了一例EGFR基因突变阳性的晚期肺腺癌患者。采用EGFR TKI+贝伐单抗+局部射频消融方案，取得了良好的疗效。目前，患者原发肿瘤右上叶的空洞已经长大。治疗方案是否需要调整，下一步如何调整？如何使用药物组合使患者更多受益？

浙江大学医学院附属逸夫医院温盛兰教授认为，A+T治疗模式非常成功。

皖南医学院弋矶山医院朱一平教授指出：19个缺失和21个外显子突变对EGFR TKI的影响不同，更倾向于联合治疗。原发肿瘤右上叶的空洞很可能与射频消融密切相关，建议继续原有治疗。

中国电子科技大学医学院附属肿瘤医院杨伟教授指出，研究[2]证实A+T模式对患者更好。如果没有咯血，建议继续原计划。进展后，根据基因检测结果选择后续治疗。

王家磊教授总结说，EGFR患者受益于A+T模式，是一个非常不错的选择。

案例3：免疫+维持治疗需要多长时间？

山东大学齐鲁医院（青岛）化疗科刘向勇教授分享了培美曲塞+铂+安科索+免疫一线治疗的病例分享。在该患者中，全脑放疗的时机是什么？免疫+维持治疗的时间选择是1年还是2年？如果疾病进展，是否应继续使用 ？

陕西省人民医院田英轩教授指出：目前患者在接受四药联合治疗（培美曲塞+铂+氨甲喋呤+免疫），不推荐全脑放疗。以往维持治疗多使用培美曲塞，但要综合考虑，因人而异，避免出现后期治疗的问题；抗血管靶向药物是不错的选择。

青岛大学附属医院李红梅教授指出，颅内转移无症状，有症状建议使用；建议免疫治疗 2 年。如果病情进展，如果患者的蛋白尿和血压控制良好，联合化疗也是不错的选择。

山西省肿瘤医院郭钦祥教授指出，维持治疗没有统一的时限；免疫和抗血管生成药物维持 2 年或直至疾病进展。病情进展后，免疫联合免疫、免疫联合化疗、免疫联合抗血管，如果患者能耐受，临床使用也较多。

会议总结

于院士在做病例报告和会议总结时，从放射治疗的角度分享了自己的观点。

颅内转移有两种情况：第一种是无症状的。如果靶向、化疗、免疫有效，不建议马上加放疗，原则上不建议同时给药。晚期患者同时加用放疗后毒性作用更大；此外，脑转移后晚期患者的主要治疗方法不是放疗，而是全身治疗。什么时候进行放疗？在疾病稳定（SD）中，应给予靶向、化疗和免疫抗性；

第二个是有症状的，需要放射治疗。但是放疗是非常危险的。如果靶区过大，WBRT会加重脑水肿，导致脑疝。放疗+贝伐单抗，当颅内压高时，贝伐单抗可以减轻脑水肿，同时起到抗肿瘤作用。但对脑转移患者进行全身治疗后，病情稳定或肿瘤明显缩小。全身治疗可以代替放疗吗？于院士认为，目前还是不可能的。化疗后没有放疗干预的颅内转移是不够的。

第三个问题，选择WBRT还是立体定向放疗（SBRT）？这是非常有争议的。但渐渐地，大家达成了共识。根据颅内转移的不同情况给予不同的放疗方法。为什么目前WBRT的使用越来越少？这是由于免疫力。全脑放疗需要90%的淋巴细胞接受放疗。淋巴细胞对放疗高度敏感。如果不是为了根治性治疗，一般不进行WBRT。

第四个问题：免疫治疗后或放化疗后的维持时间尚无定论。《免疫治疗十大挑战》一文呼吁不要对免疫治疗施加太大压力，不要忽视传统的化疗、靶向和抗血管治疗。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。作为放射科医师，我们不能不追求新技术，但不能把宝都放在质子、重离子等新技术上。看问题需要客观，一分为二。

总结时，韩宝辉教授感谢各位参会专家的精彩演讲、点评和讨论，也感谢齐鲁药业精心组织协调，汇聚各界大咖搭建线上交流平台。），在临床应用的典型案例中取得了很好的疗效。期待更多的学术交流与交流平台，推动肺癌诊疗的进步，造福更多的患者！