EGFR、ALK耐药问题接踵而至——四代TKI的耐药

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（图片来源于网络，版权归楼主所有，向大师致敬！） 今天是教师节。《医学时报》祝亲爱的老师们节日快乐！天天开心！永远快乐！

肺癌作为发病率和死亡率最高的肿瘤，是无数患者的噩梦，也是我国发病率和死亡率最高的肿瘤适应症。五年生存率低，临床需求巨大，未得到满足，成为药物研发的重点。，市场的战场。

短短十年间，EGFR和ALK耐药问题接踵而至，一、二、三代靶向药物应接不暇。科学家与肿瘤的抗争上演了一场“自然选择”的猫鼠游戏。考虑到第四代TKI针对的患者群体规模庞大，众多企业纷纷效仿，我们不禁感叹：这是资本的疯狂，还是科学追求的魅力？

在庞大的肺癌市场，每个TKI都有自己的分工，一、二、三代药物相互厮杀。目标人群越来越少，免疫和抗血管药物指日可待。本文特开设肺癌靶向药物专栏，梳理各驱动基因治疗的现状、市场格局及未来发展方向。

图1 中国十大高发致死肿瘤来源：CA J CLIN 2016;66:115-132

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EGFR突变

肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两种，其中非小细胞癌占85%。目前，多种基因突变、异常表达等分子机制也被证实与发病机制有关。其中，EGFR是主要的驱动基因。全球患者的EGFR突变频率为17%，亚洲人群更为敏感，突变频率约为40%。

图2 全球驱动基因突变和上市药物

图3 中国驱动基因突变

目前全球市场上的EGFR抑制剂主要针对21个EGFR突变（约占85%，包括和）。EGFR-TKI主要根据作用靶点、结合位点、抑制机制和临床耐药性分为三代。

第一代EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，主要使用ATP竞争性结合来抑制外显子19的缺失突变和外显子21的点突变抑制EGFR。

除了竞争性抑制突变型EGFR蛋白外，第一代EGFR-TKI还可以抑制正常细胞中的EGFR功能，导致皮疹、腹泻、食欲不振等副作用。此外，第一代药物在脑转移病例中效果不佳。但最致命的是，大多数患者在使用该药一年内就会产生耐药性，其中60%是阳性突变。

表 1 目前上市的 EGFR-TKI

当时研发二代背后的逻辑是：如果药物更有效，可能会晚一些出现耐药性，甚至不会出现耐药性。第二代 EGFR-TKI，阿法替尼和达克替尼，使用共价键不可逆地抑制 EGFR。抑制作用更强，无进展生存周期的mPFS提高。但缺点是不可逆抑制，副作用较强。

第三代EGFR-TKI在巨大的需求和关注下应运而生。除了首个针对 EGFR 突变的抑制剂外，阿斯利康 () 还可以针对非小细胞肺癌中的 EGFR 基因突变（包括 19、21 个突变），此外还可以显着改善脑转移瘤的临床症状。

一种“神药”冉冉升起，散发着性感的光芒：从临床试验到上市只用了两年半的时间；从接受中国上市许可到现在只用了7个月；在指南中位居一线一线药物之列，其疗效对化疗和化疗非常重要。第一代EGFR-TKI取得了翻天覆地的胜利，销量暴涨，重磅炸弹刚刚崭露头角……

市场表现方面，随着吉非替尼和厄洛替尼专利到期，国内几家大厂涌入，4+7采购疲劳后价格大幅下跌，预计国内第一、二一代EGFR抑制剂市场规模为98亿。

奥希替尼的巨大成功也加剧了国内第三代抑制剂的争夺战，国内多家药企准备上市。三大支柱对立，群雄争霸，百亿市场，谁能买单？

图4 中国抑制剂市场（一）

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罕见的EGFR突变

EGFR的常见突变（而21）占EGFR患者的85%，国内170亿的市场足以吸引无数玩家。但相对饱和的市场也让很多没有优势的药企看起来转发，退，何必活在别人的质押之中。而EGFR的稀有度无疑是一种极好的区别方式，其中最重要的是突变（5.8%）和突变（3.1 %)。

在临床疗效方面，阿法替尼等二代EGFR-TKI对突变的抑制效果更好；而二代EGFR-TKI和奥希替尼对突变普遍不满意，抑制效果较差。因此，靶向EGFR抑制剂开始在拥挤的EGFR管线中脱颖而出，成为近年来各大药企关注的焦点。

图5 各EGFR-TKI对不同突变类型的抑制作用