全球首次证实肝动脉灌注化疗奥沙利铂+氟尿嘧啶一线治疗晚期肝癌的疗效

本期《临床肿瘤学论文选》，我们为读者整理了在肿瘤学知名期刊上发表的关于肝癌、分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌和肾癌的最新研究成果。

中山大学肿瘤中心赵明教授牵头的-1试验在全球首次证实肝动脉灌注化疗奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗肝细胞癌完全优于索拉非尼；北京协和医院林岩松教授与南京金陵医院秦树奎教授的研究证实，阿帕替尼可有效治疗晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

此外，新的肿瘤学结局“免治疗生存期”在肾癌免疫治疗中的应用以及非小细胞肺癌纵隔淋巴结转移的三维适形放疗研究也值得关注。

01

全球首次证实奥沙利铂+氟尿嘧啶肝动脉灌注化疗一线治疗晚期肝癌疗效优于索拉非尼

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，全世界每年有近 780,000 名 HCC 患者。多激酶抑制剂索拉非尼是第一个获准用于治疗晚期 HCC 的靶向药物，可将 HCC 的死亡风险降低 31%。试验表明，（PD-L1抑制剂）联合贝伐单抗在晚期肝细胞癌一线治疗中优于索拉非尼；然而，该试验的最新结果表明， 联合贝伐单抗对高危患者（Vp4 和/或胆管侵犯和/或肝脏肿瘤体积≥50%）的益处有限，中位总生存期仅为7.6 个月。大部分晚期肝细胞癌患者在初诊时已存在肝内转移灶，但纳入、Asia-等研究的肝内转移患者比例相对较小，临床尚无理想的解决方案。

2021年12月14日，J Clin在线发表了中山大学肿瘤中心赵明教授领导的-1试验结果[1]。利铂+氟尿嘧啶与索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的 3 期试验。

-1 是一项开放标签的 3 期试验，对象为未经系统治疗的晚期肝癌患者，并以 1:1 的比例随机分配接受肝动脉输注化疗奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 (HAIC)。 -FO) 或索拉非尼。入组患者为局部晚期或不可切除的肝细胞癌患者，肝外转移不超过2个，转移病灶不超过3个。主要终点是意向治疗人群的总生存期。

从 2017 年 5 月到 2020 年 5 月，262 名患者被随机分组​​。中位肿瘤直径为11.2 cm (8.5~13.7 cm)，65.6%的患者有大血管侵犯，肿瘤体积占肝脏的6%。门静脉癌栓超过50%和/或Vp4的患者比例为49.2%。在数据截止时（2020 年 10 月 31 日），HAIC-FO 组的中位随访时间为 17.1 个月，索拉非尼组为 19.8 个月。 HAIC-FO 组的估计中位总生存期为 13.9 个月（95% CI，10.6~17.2），索拉非尼组为 8.2 个月 (95% CI, 7.5~9.0） (HR, 0.408; 95% CI, 0.@ >301~0.552；P<0.001）.

根据和标准评估的所有次要疗效终点，与索拉非尼相比，HAIC-FO组的次要终点显着改善。 HAIC-FO 组患者的中位无进展生存期为 7.8 个月（95% CI，6.0~9.6），而中位进展-索拉非尼组的自由生存期为 4.3 个月 (95% CI, 3.6~5.0）@ >(HR, 0.451; 95% CI, 0.340~0.598; P<0.001）.在Vp4和/或肿瘤患者中肝体积占等高危因素的患者> 50%，HAIC-FO组的生存时间也明显优于索拉非尼组，HAIC-FO组16例（12.3%）发生肿瘤降期，15例接受根治性手术或消融术，中位总生存期为20.8个月，1年总生存率为93.8%。

研究人员开发了一个涵盖 15 个突变基因的预测模型，以预测肝细胞癌患者是否会对 HAIC-FO 产生反应。他们发现预测模型确定了 83% 对 HAIC-FO 有反应的患者。多变量分析发现，HAIC-FO 反应是治疗反应的唯一预测因子​​。此外，HAIC-FO 响应者的总生存期优于无响应者（19.3 个月 vs 10.@ >6 个月；HR，0.323；95% CI，0.@ >186~0.560；P=0.002）.

HAIC-FO在局部晚期肝细胞癌患者中的疗效和生存结果优于索拉非尼。此外，研究人员开发的涵盖15个突变基因的预测模型可以有效预测HAIC-FO对肝癌患者的疗效未来需要对HAIC-FO和联合贝伐单抗的疗效进行前瞻性比较。

02

阿帕替尼延长放射性碘治疗难治性分化型甲状腺癌的生存期

例如，估计全球每年甲状腺癌新发病例数，中国约占全球所有病例的34%。分化型甲状腺癌是最常见的，占所有甲状腺癌的 90% 以上。高达 30% 的分化型甲状腺癌患者会出现疾病复发，30% 的患者最终会对放射性碘无反应；而放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）预后较差，10年生存率仅为10%。 %。 2013年11月，索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌，随后乐伐替尼也被欧美国家批准用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌。 但我国一直缺乏治疗放射性碘难治性甲状腺癌的有效药物，治疗选择有限。

阿帕替尼是一种高选择性-2小分子抑制剂。以前的研究初步探讨了阿帕替尼在放射性碘难治性分化型甲状腺癌中的疗效和安全性。北京协和医院林岩松教授和南京金陵医院秦树奎教授在前期研究成果的基础上，开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床试验，结果发表2021年12月16日在JAMA上发表。在线发表[2]的试验结果表明，阿帕替尼治疗可显着延长局部晚期/转移性分化型甲状腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

该试验于 2016 年 12 月启动，在全国 21 个研究中心开展。共纳入 92 例局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。入组患者以 1:1 的比例随机分配至阿帕替尼组（n=46） 和安慰剂组（n=46））。主要终点是研究者评估的无进展生存期。

在数据截止时（2020 年 3 月 25 日），有 51 起无进展生存事件。阿帕替尼组的中位随访时间为 18.1 个月，阿帕替尼组的中位无进展生存期为 22.2 个月（95% CI，10.91~未达到）安慰剂组和安慰剂组 4.5 个月 月份 (95% CI, 1.94~9.17） (HR, 0.26; 95% CI, 0.14~0. 47;P 12 个月无进展生存率为 60.3% (95% CI, 40.8%~75.2%) 阿帕替尼组，安慰剂 12.4% (95% CI, 3.4%~27.4%) 剂量组，24 个月阿帕替尼组和安慰剂组的无进展生存率降至 37.2%（95% CI，15.1%~59.7%）和4. 1% (95% CI, 0.3%~17.2%)。此外，中位 OS 未达到 (95% CI, 26.25~未达到)阿帕替尼和安慰剂组为 29.9 个月（95% CI，18.96~未达到）（HR，0.42；95% CI，0.18~ 0.97；P=0.04）.

阿帕替尼组的客观缓解率为 54.3% (95% CI, 3 9.0%~69.1%) 和 2.2安慰剂组百分比 (95% CI , 0.1%~11.5% ) (P

该试验表明，在晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中，阿帕替尼可延长无进展生存期和总生存期，且安全性可控。阿帕替尼应成为局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的新治疗选择。

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纵隔淋巴结阳性的非小细胞肺癌患者术后三维适形放疗无效

全世界每年有 200 万例新发肺癌病例和 180 万例死亡病例。手术是I-IIIA期非小细胞肺癌患者的首选，但即使完全切除，远处转移和局部复发的风险仍然很高。术后辅助化疗、靶向治疗和免疫治疗有助于改善患者预后。 1980年代和1990年代开展了肺癌术后辅助放疗的研究，但在三维适形放疗广泛应用后，对纵隔淋巴结阳性患者术后辅助放疗的研究仍然缺乏。

2021 年 12 月 14 日，旨在研究非小细胞肺癌患者术后辅助放疗疗效的 Lung ART 试验结果在线发表 [3]。

这是一项开放标签、随机的3期临床研究，包括完全切除的非小细胞肺癌患者，且经病理证实有纵隔淋巴结转移（N2）。患者接受CT等影像学检查）排除远处转移，允许患者接受辅助化疗。入组患者按1:1随机接受三维适形放疗或不放疗，并允许调强放疗。主要终点为研究者评估的无进展生存期期间。

2007年8月7日至2008年7月17日，该研究入组501例患者，其中放疗组252例，对照组249例，其中480例（96%）接受过术前和/或术后化疗。术后放疗组3年无病生存率为47%（95% CI，40~50），对照组为44%（95% CI，37）~51）@ >. 调整后 HR 为 0.86 (95% CI, 0.68~1.08; P=0.10.0@ >.中位无病生存期术后放疗组和对照组分别为30.5个月和22.8个月。

术后放疗组和对照组最常见的 3-4 级不良事件包括肺炎（放疗组与对照组的 5%。

Lung ART 试验结果证实，对于阶段性非小细胞肺癌患者，完全切除肿瘤不需要 3D 治疗。虽然术后放疗对总生存期无不良影响，但放疗组的毒性反应更为常见，尤其是心肺毒性反应。

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纳武利尤单抗联合易普利姆玛治疗晚期肾细胞癌的无治疗生存期优于舒尼替尼

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与靶向治疗相比，免疫检查点抑制剂具有独特的抗肿瘤反应和毒性模式。停用免疫检查点抑制剂的患者可能会获得一段持续的疾病控制期，但与治疗相关的不良事件也可能持续或出现。为了具体分析免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗的疗效和毒性，学者最近提出了一种新的结局指标“无治疗生存期（free, TFS）”，用于描述免疫检查点抑制剂治疗结束时对抗肿瘤活性和毒性的影响在开始后续全身治疗期间或在死亡期间。

214 试验是一项随机、开放标签的 3 期试验，纳武单抗联合易普利姆玛，并评估了尼替尼治疗晚期或转移性肾细胞癌患者的疗效和安全性。 2021年12月15日，美国癌症研究学会官方期刊Clin Res正式发表了纳武单抗联合易普利姆玛的结果。难治性晚期肾细胞癌TFS分析结果[4].本文在前面对-214测试的分析基础上，首先分析了双联免疫治疗和靶向治疗的TFS。第二项分析旨在阐明 TFS（一种新的结果衡量指标）在平衡疗效与毒性以更好地帮助临床决策方面的价值。

这项研究通过 - 曲线估计了到事件结束点的时间分布。由于中位事件发生时间仅反映终点分布的一个点，因此不适合估计 TFS 结果。研究人员估计了一个限制性的平均终点时间，等于随访 42 个月时的曲线下面积。 TFS 定义为事件终点的两个时间间隔：停止试验治疗的时间和开始后续治疗或死亡的时间。这些终点将生存时间分为三种状态：试验治疗期、无治疗生存期和后续治疗开始后的生存期。每个存在状态对应于曲线之间的一个状态。 TFS 和试验治疗期进一步分为有毒或无毒生存期。然后统计患者在随机分组和开始后续治疗之间报告≥2级或≥3级不良事件的天数。

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图1.将总生存曲线下的区域划分为无治疗生存（TFS）和其他生存状态[4]

在847例中高危晚期肾细胞癌患者中，纳武利尤单抗联合易普利姆玛和舒尼替尼的42个月生存率分别为52%和39%；在两组中，分别有 31% 和 9% 的患者不需要后续治疗，分别有 14% 和 4.1% 的患者仍在接受规定的治疗方案。两组在 42 个月时的无治疗率分别为 18% 和 4.9%。与舒尼替尼组相比，纳武利尤单抗加易普利姆玛组的平均总生存期和 TFS 更长。 42 个月时的平均 TFS 为 6.9 个月，纳武利尤单抗加伊匹单抗组与舒尼替尼组 3.1 个月（差异 3.@ >7 个月，95% CI，3.4@ >5~5.0）.这种差异主要是由于从随机化到随后的治疗开始或死亡的平均时间更长7.1个月（21.0个月vs 1 3.9 个月）。

加 的 42 个月无毒性的平均 TFS 是舒尼替尼组的两倍以上（无 ≥3 级治疗相关毒性的 TFS 差异为 3.4 个月；无 ≥ 级的 TFS 差异2 治疗相关毒性为 2.4 个月）。

在 249 名低风险患者中，纳武利尤单抗加易普利姆玛和舒尼替尼组的 42 个月生存率分别为 7%，0.1% vs. 73%；两组中分别有 29% 和 24% 的患者未开始后续治疗，9.6% 和 15% 的患者仍在接受指定的治疗方案；分配后42个月内，两组分别有19.5%和8.8%的患者不需要治疗。平均 TFS 比舒尼替尼高约三倍（11.0 个月 vs 3.7 个月；差异 7.3 个月；95% CI，4.@ >6~1< @0.0）. TFS 的差异是由于 加 组中给定方案的平均治疗时间较短（14.0 2 个月和 20. 2 个月）。

214 试验表明，无论肾细胞癌风险分层如何，一线纳武单抗加易普利姆玛组的 TFS 均具有临床意义。在中高危患者中，纳武利尤单抗联合易普利姆玛的持续时间比舒尼替尼长，但前者的平均 TFS 更长，为 42 个月；与纳武单抗相比，纳武单抗联合易普利姆玛延迟了后续治疗的启动时间。

无治疗生存期与总生存期、无进展生存期等结局指标相辅相成。有关患者总体生存期如何度过的信息可能会影响治疗决策。无治疗生存期分析描述了临床试验人群从治疗决策开始时的经验。

05

与索拉非尼相比，一线纳武利尤单抗并未显着提高晚期肝细胞癌的总体生存率

对于不适合手术切除或局部治疗的晚期肝癌，索拉非尼和乐伐替尼是仅有的两种获批治疗晚期肝细胞癌（HCC）的药物；索拉非尼的中位总生存期为 12. 3 个月时，乐伐替尼的中位总生存期为 13.6 个月。但是这些药物会引起严重的毒性，从而限制了它们的疗效。 040 是晚期 HCC 的 单药治疗的国际 1-2 期试验。结果表明，纳武利尤单抗单药治疗反应持久，安全性可控，中位总生存期为15.1个月。根据该试验的结果，研究人员进行了 3 459 期试验。

2021年12月13日，459试验结果在线发表，发现纳武利尤单抗单药一线治疗晚期HCC的生存率并不优于索拉非尼[5]。

459例组织学证实不适合手术或局部治疗的晚期HCC患者，或手术或局部治疗后疾病进展的患者； - Pugh A 级，ECOG 评分为 0 或 1。入组患者按 1:1 随机分配接受纳武利尤单抗或索拉非尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为总生存期，次要终点为客观缓解率和无进展生存期。

从 2016 年 1 月 11 日至 2017 年 5 月 24 日，743 名患者被随机分配接受治疗（纳武单抗，n=371；索拉非尼，n=372）。中位随访时间为 1<@纳武利尤单抗组5.2个月，索拉非尼组13.4个月；总生存期为16.4个月（95% CI，13.9~18.4） 和 14.@ 在索拉非尼组 >7 个月（11.9~17.2）（风险比，0. 85；95% CI，0.72~1.@ >02；p=0.071.39@>；P值未达到预设显着性水平P=0. @>0419. 组的中位无进展生存期为 3.7 个月（95% CI，3.1~3.1.44@>，3. 8 个月（95% CI，3.7~4.1.39@>（HR，0.93；95% CI，0.79~1. 10）；12 个月、18 个月和 24 个月的无进展生存率分别为 22% vs 14%、17% vs 9% 和 14% vs 6%。

与索拉非相比，纳武单抗组的客观缓解率高于纳武单抗组。在纳武利尤单抗组中，57 例患者（15%）出现客观缓解，其中 14 例患者（4%）完全缓解，43 例患者（12%）部分缓解。在索拉非尼组中，26 例（7%）患者出现客观缓解，其中 5 例（1%）完全缓解，21 例（6%）部分缓解。 PD-L1 表达水平 最常见的 3 级或以上严重治疗相关不良事件是预测纳武单抗治疗组缓解率的掌跖红斑感觉迟钝（纳武单抗）和 PD-L1

安全。单克隆抗体组 367 名患者中有 1 名患者的结果未达到预先设定的主要终点显着性临界值，但 组的客观缓解率显着提高，总体生存曲线分离仍在继续，这表明纳武利尤单抗具有提高生存率的潜力。 . 具有可控的安全性，没有观察到新的安全信号。 与索拉非尼相比，在 组中报告了 3-4 级治疗相关不良事件和导致停药的任何治疗相关不良事件 不良事件的发生率低。这些结果与早期纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性信号一致。

与索拉非尼相比， 在晚期 HCC 患者中的一线治疗并未显着提高总生存期，但观察到临床活性和良好的安全性。因此，对于有酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物禁忌或风险较高的患者，纳武利尤单抗是一种治疗选择。根据459研究的结果，纳武利尤单抗单药治疗被纳入美国NCCN临床实践指南，作为-Pugh评分A或B（不适合接受抗血管生成药物或多激酶抑制剂）患者的一线全身治疗选择。病人）。

参考文献

1. Lyu N, Wang X, Li JB, et al.加号：A , , III (-0）4@>.J Clin 2021 Dec 14. DOI:10.1200/JCO.21. (Epub of ).

2. Lin Y, Qin S, Li Z, et al. vs in with or , - : 。 JAMA 2021 年 12 月 1 日6. DOI:10.1001/.2021.6268（电子版）。

3. Le C、N、F 等。无非细胞肺和 N2（肺 ART）：开放式，，，3。 2021 年 12 月 1 日4. DOI：10.1016/-2045(20）4@>-9 (Epub of )。

4. MM、OA、CM 等。 - 单元格免费：214 个中的 42 个。临床研究 2021;27:6687-95.

5. Yau T、Park JW、Finn RS 等。在 ( 459): a , , open-, 3 . 2021 Dec 13. DOI: 10.1016/-2045(21）-5 (Epub of ) .