近年来：EGFR敏感突变非小细胞肺癌的生存之道？

近年来，EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（）的治疗取得了很大进展。随着AURA、、、、EVAN等重大研究成果的公布，对于EGFR敏感突变，从晚期治疗到术后辅助靶向EGFR-TKI在治疗中发挥着重要作用，为EGFR突变人群带来显着的生存获益. 【肿瘤资讯】有幸邀请中山大学肿瘤医院张兰军教授就奥希替尼晚期EGFR敏感突变的术后综合治疗模式选择及一线治疗进行专访。

张兰军，中山大学附属肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师、胸外科主任、肺癌首席专家、中华医学会血管分会肺癌外科组副组长、肺中国医师协会肿瘤防治分会副主任委员、中国医师协会胸外科分会创伤专家委员会副主任委员、中国烟草控制肺癌防治专业委员会常务委员协会、CLCU华南胸外科肺癌联盟理事长、CSCO非小细胞肺癌专业委员会常委、中国抗癌协会食管癌专业委员会委员、常委中国抗癌协会内镜分会胸腔镜专业委员会委员

非小细胞肺癌术后综合治疗模式的选择

术后综合治疗模式的选择主要看手术是否为根治性手术，即是否达到R0切除。 R0切除是指至少3个肺外组、3个肺内组和隆突下淋巴结清扫，切缘和最上纵隔淋巴结阴性。术后病理分期为IA、IB期的患者不需要术后辅助治疗，而IIA-IIIA期，尤其是IIIA期伴N2的患者，则需要术后辅助治疗。

1990 年代之前，化疗是术后辅助治疗的唯一选择。但直到2000-2005年多项临床研究结果发表时，对术后辅助化疗达成共识，即术后完全切除的IIA-IIIA期患者可受益于4个疗程的含铂治疗。双联化疗。 ，生存受益率约为8%-14%。 IIIA期伴N2的患者需要术后放疗，针对这一人群的大型多中心、随机对照临床研究较多。在中国医学科学院肿瘤医院何杰院士和王鲁华教授牵头的研究中，将入组的ⅢA期N2患者随机分为两组。接受4个疗程化疗后，另一组继续接受总剂量。 50Gy放疗，另一组不加放疗。不幸的是，一项中期分析表明，在 4 个周期的化疗后继续 50 Gy 的放射治疗并不能为患者带来总体生存 (OS) 益处。另一项著名的研究由法国学者牵头，涉及全球 53 个临床中心。该研究预计将招募 700 名患者，目前正在招募中。该研究还在标准术后辅助化疗的基础上随机分为2组，术后有放疗和不放疗。该研究的主要终点是 OS，次要终点包括辐射毒性、目标设计和辐射剂量。这两项研究结果的发表对于指导IIIA期和N2期患者完全切除后是否需要放疗具有重要意义。

目前，术后辅助化疗的适宜人群主要是IIA-IIIA期患者。一段时间以来，专家学者对高危IB期患者是否应接受术后辅助化疗争论不休。 IB期高危人群主要是指肿瘤直径大于4cm、血管瘤栓、年龄小于45岁、侵犯神经和基底膜。随着2018年第8版肺癌分期的发布，第6版和第7版肺癌分期中IB期的高危人群被纳入IIA期，IB期患者是否需要术后也没有争议。辅助治疗。

自2005年靶向药物问世以来，许多外科医生也在尝试对术后辅助靶向治疗进行研究。去年发表了两项经典的术后辅助靶向治疗研究的结果，即研究和EVAN研究。该研究由吴一龙教授牵头，旨在评估术后吉非替尼和标准化疗对EGFR敏感突变患者的临床疗效。该研究的主要终点是 2 年无病生存 (DFS) 率。研究结果表明，与标准化疗相比，在完全切除后，吉非替尼治疗可使患者的 DFS 获益更大。同时，中国学者还进行了厄洛替尼与标准化疗的临床研究——EVAN研究。该研究与 EVAN 研究的设计相同，只是两项研究中的一项使用吉非替尼治疗，另一项使用厄洛替尼治疗。此外，两项研究在入组患者数量和分期方面也存在差异。 EVAN研究主要纳入IIIA期N2 EGFR敏感突变患者，而研究主要纳入IIB-IIIA期患者。

国外也有两项关于术后辅助靶向治疗的研究，即和。该研究为阴性结果，但亚组分析显示，EGFR 敏感突变患者的 DFS 明显获益。研究结果表明，EGFR敏感突变患者在完全手术切除后进行靶向治疗可以为患者带来显着的生存获益。对于术后免疫治疗，目前术后免疫治疗或术后免疫治疗联合化疗，无论是序贯治疗还是单药治疗，其临床疗效仍有待进一步研究证实。

简而言之，术后辅助治疗的主要适宜人群为II-IIIA期患者，IIIA期N2期患者可能受益于术后辅助放疗。具体结果有待进一步研究证实。术后辅助靶向治疗可为患者带来DFS获益，适合人群为IIIA期EGFR敏感突变患者。此外，目前正在开展使用第三代TKI奥希替尼进行术后辅助治疗的研究。术后辅助治疗存在术后辅助治疗时间长短、治疗顺序等问题。

术后复发转移后治疗方式的选择

经过完整手术治疗的患者，在辅助治疗后难免会出现复发。复发的主要方式有两种：一种是局部复发，另一种是远处转移，包括淋巴结。转移或肺外器官和肺内转移。对于术后复发转移患者的治疗，首先要明确诊断，重新分期。就诊断而言，首先要检查出现的肿大淋巴结和新出现的肺外病灶是复发还是转移。这需要支气管镜检查。 、EBUS等手段来澄清。

对于脑转移，尤其是单发性脑转移，或病程中脑转移少而多发的患者，除了全身全身化疗或靶向治疗外，脑转移的诊断还应根据病人的大脑。全脑照射或立体定向脑放射治疗。对于EGFR敏感突变且无症状的脑转移瘤，可以使用奥希替尼作为一线治疗，而一线奥希替尼治疗可以让患者避免或延迟使用脑放射治疗。对于无EGFR突变的复发转移患者，可推荐标准化疗，也可采用化疗联合抗血管生成治疗作为替代方案。对于存在其他基因突变，包括ALK、c-MET、ROS1突变等，可以考虑用ALK抑制剂治疗，如克唑替尼、艾乐替尼等。一般来说，对于术后复发转移的患者，首先要判断是局部转移还是全身转移，是局部复发还是全身复发，其次判断是否存在EGFR或其他驱动基因突变，最后判断根据患者情况决定治疗方案。 .

推荐奥希替尼作为晚期 EGFR 敏感突变的一线治疗

自奥希替尼推出以来，奥希替尼的相关研究主要集中在突变患者身上，但这并不意味着奥希替尼只针对突变患者。奥希替尼对EGFR的其他敏感突变也有很好的抑制作用，包括外显子19和21以及部分外显子20的突变。该研究是奥希替尼与第一代EGFR-TKI的头对头比较，结果表明，对于晚期 EGFR 敏感突变的患者，奥希替尼可以实现显着的 PFS 和 OS 益处。上述结果也证实了奥希替尼是晚期EGFR敏感突变患者的一线治疗药物。目前，NCCN、日本指南、ESMO指南均推荐奥希替尼一线使用。国内CSCO指南和国家卫健委制定的《原发性肺癌诊疗标准》也有这样的共识，尝试将奥希替尼作为晚期EGFR敏感突变的一线治疗选择。

EGFR-TKI 概述

目前常用的小分子EGFR-TKI有三代。第一代包括厄洛替尼、吉非替尼和国产埃克替尼。患者也有同样的效果。

二代和三代EGFR-TKI对EGFR敏感突变患者也有良好的抑制作用。由于第二代 TKI 的严重副作用，一般不推荐使用。研究表明，与第一代吉非替尼和厄洛替尼相比，第三代EGFR-TKI奥希替尼可为患者带来显着的生存获益。在患者经济条件允许的前提下，奥希替尼可作为晚期EGFR敏感突变患者的一线一线治疗。对于一些老年患者，也首选奥希替尼治疗。此外，对于晚期EGFR敏感突变伴脑转移的患者，也建议首选奥希替尼。

EGFR敏感突变晚期一线治疗策略的思考

教导有转移的患者，首先需要重新活检，确认转移病灶的驱动基因是突变型还是野生型。对于突变患者，可选择第一代或第三代EGFR-TKI。对于脑转移患者，推荐使用第三代 TKI。对于无脑转移的患者，推荐使用第一代或第三代 EGFR-TKI。由于二代 TKI 的严重副作用，一般不推荐二代 TKI 治疗。另一方面，可以在患者经济状况的前提下选择第三代TKI疗法。从经济角度看，肺癌仍被视为全身性疾病，实行全过程管理，旨在通过合理用药为患者带来更长期的生存获益。总的来说，肺癌的治疗是一个全过程的管理过程，在诊疗过程中应密切结合患者自身的经济条件和其他条件。