非小突变非小细胞肺癌患者靶向治疗

非小细胞肺癌患者EGFR突变比例最高，ALK次之，约为7-9%。此外，还有ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、RET、MET等突变。本文主要介绍ALK突变及相关靶向药物。如果非小细胞肺癌患者的结果（FISH、ICH和cDNA RT-PCR都可以检测到）证实ALK突变，目前批准的几种靶向药物，如克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼（）、劳拉替尼等都有很好的治疗效果。在国外的一些试验中，部分患者随访7年以上，这也是非小细胞肺癌患者靶向治疗的最佳记录。在亚洲患者中，ALK 阳性可能与腺泡腺癌有关。

晚期 ALK 突变非小细胞肺癌患者的治疗发生了重大变化，传统的化疗方案已让位于各种 ALK TKI 的靶向药物。

第一个获批用于ALK突变非小细胞肺癌患者的靶向药物是克唑替尼（喜可瑞），随后获批的药物包括色瑞替尼（赞科）。大）、艾乐替尼（安三沙）、劳拉替尼、布吉宾等

克唑替尼是一种多靶点 TKI。该药是临床上首个ALK抑制剂，研究表明，在ALK阳性晚期患者中，无论作为一线还是二线治疗，与化疗相比，均能显着改善患者预后。与克唑替尼组或单药化疗组（培美曲塞或多西他赛）组相比，无进展生存期的PFS优于化疗组。 （7.7 个月 vs 3 个月）；此外，独立影像评估客观缓解率的 ORR 增加非常高（65% 对 20%）。同时，药物起效更快，缓解持续时间更长。 （32 周 vs 24 周）

根据现有的临床数据，包括全球 ALEX 研究，建议将艾乐替尼用于新诊断的 ALK 阳性患者的一线治疗。

与克唑替尼相比，艾乐替尼组的中位无进展生存期PFS未达到，而克唑替尼组为10.2个月。艾乐替尼的耐受性也更好。

还推荐使用色瑞替尼和。在色瑞替尼和布吉比之间，布吉比更被推荐，试验表明对全身和颅内治疗有更好的疗效和耐受性。

布吉宾是第二代ALK突变靶向药物，与艾乐替尼、色瑞替尼并列，但较新（后获批），其靶点包括多个ALK突变和ROS1重排，研究证实该药更有效与克唑替尼相比，一线治疗 ALK 阳性晚期。类似于艾乐替尼。

色瑞替尼的治疗效果也明显优于第一代药物克唑替尼，国外研究显示其疗效比克唑替尼高20倍左右。 FDA 批准的色瑞替尼剂量为每天一次，随餐口服。这种方式效果更好。在试验中，接受色瑞替尼治疗的患者的 PFS 是接受化疗药物培美曲塞加铂治疗的患者的两倍以上（16.6 个月和 8.1 个月）

ALK抑制剂治疗期间疾病进展后的治疗

克唑替尼耐药：如果 ALK 阳性患者出现克唑替尼耐药或不能耐受该药物，建议使用第二代 ALK 抑制剂（布吉宾、色瑞替尼或艾乐替尼）。艾乐替尼因其良好的中枢和全身疗效和耐受性而成为首选。

艾乐替尼耐药：在使用第二代 ALK 抑制剂治疗期间获得 ALK 耐药突变的患者可能患有仍然依赖 ALK 的肿瘤。由于劳拉替尼（第三代药物）AKL抑制剂对包括艾乐替尼在内的突变具有活性，因此该药物是艾乐替尼耐药的首选药物。

ALK抑制剂耐药后的新途径——化疗+免疫治疗

化疗+免疫疗法 靶向药物治疗进展后的标准治疗是化疗，但根据试验，现在采用化疗+免疫疗法。试验表明，在贝伐单抗 + 卡铂 + 紫杉醇中加入阿特珠单抗可改善 800 名晚期疾病患者的 PFS 和 OS。在具有 EGFR 突变或 ALK 易位的患者亚组 (n=111)) 中，加用 也延长了 PFS（中位 PFS 9.7 个月 vs 6.1 个月；HR < @0.59, 95%CI 0.37-0.94)；该亚组所有患者均在既往接受过靶向药物治疗期间发生进展。在这些患者中，添加也倾向于延长OS（不可估量的vs 17.5个月；HR0.54)，但差异无统计学意义[66]。在整个研究人群中， 组严重不良事件的发生率为25%，而单纯标准化疗组为19%，差异不是很大。

虽然这些数据支持使用卡铂 + 紫杉醇 + 贝伐单抗 + 阿特珠单抗，但一些专家会在使用现有 TKI 血清 + 派姆单抗治疗后疾病进展的 ALK 阳性患者中使用卡铂 + 培美曲塞。这种方案可能比四联方案更耐受，但请注意，评估卡铂 + 培美曲塞 + 派姆单抗的试验排除了 ALK 阳性患者。