71中国卫生标准管理CHSM5法讨论保藏方法和管理制度

71中国卫生标准管理CHSM 5方法进行了讨论，一些菌株和其他不适合该方法保存的保存方法需要单独测试。 4.2 本实验的参考意义 这种保存方法操作简单，提取方便，但需要经常移植和培养，培养过程中微生物和菌株不可避免地与外界环境接触过程，因此不能排除变异的可能性 [8] 。 2015年版《中国药典》要求菌株传代数不得超过5代。如果菌株每月繁殖一次，新购买的菌株不会多次使用，有的可能在使用前就被淘汰了。通过这个实验，可以总结出合适的保质期，减少传代次数，降低污染风险，节约成本。 4.3 保证标准菌质量的重要意义 微生物具有生命力，每一代的存活时间一般都很短，在传代过程中很容易发生变异甚至死亡[9]。微生物与药物的生产和检验密切相关[10]。科学规范的菌种保存方法和管理制度是实验质量的重要保障，对改进实验室检验工作具有重要意义。菌种保存过程中应注意控制光照、温度和湿度，否则会导致菌种降解[11]。在实践中，通常同​​时选择多种保存方法，将长期保存方法和短期保存方法相结合[12]，以确保标准菌株的质量。除了本文讨论的斜向保存方法外，还有许多不同的保存方法，每种方法都有自己的优缺点，也有自己的适用范围。在药品检验工作中，要制定科学规范的菌株管理制度，严格执行管理制度。

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资助单位：中日友好医院2017医院级科研基金（名称：建立法治医院药品安全自评体系，编号：2016-2-GL-4）作者单位：北京中日友好药学系 通讯作者：张磊 让英子 张翠翠 张磊 奥希替尼临床研究进展 【摘要】非细胞肺癌（non-cell lung）约占80%~90%近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用为EGFR-TKI的治疗带来了新的突破，通常采用第一代或第二代EGFR-TKI治疗，奥希替尼作为第一个临床应用的第三代EGFR-TKI，不仅可以有效对抗突变，还可以对抗EGFR敏感突变，克服了第一和第二的耐药性和选择性问题。 ——一代关于 EGFR-TKI。研究和临床研究显示其良好的安全性、耐受性和疗效，与其他药物的联合应用将成为肺癌研究的新热点。【关键词】奥希替尼；肺癌;一线药物；表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；耐药性 >3969/j.issn.1674-9316.2019.05. in , - , , [] 非细胞肺 () 为 80% 至 90 % 肺。在 , (EGFR-TKI) 中有一个新的。使用一线或 - EGFR-TKI，药物 9 至 11。作为-EGFR-TKIs，不仅可以，而且还可以对抗EGFR-，the-EGFR-TKI药物和，和它的有它们有的，和功效，和72，Vol.10，No.7 3.2018年中国肺癌新发3万例，死亡61.0万。

发病率和死亡率居恶性肿瘤之首[1]。肺癌按癌细胞形态可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（non-cell lung），占肺癌的80%～90%[2]。随着分子靶向治疗的快速发展，以吉非替尼和厄洛替尼为代表的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为最先进的EGFR突变体。非常重要的治疗药物。遗憾的是，在用该药治疗一段时间后，相当一部分患者会出现获得性耐药，治疗时间为9～11个月[3]。经过不断改进，奥希替尼已成为首个进入临床的第三代EGFR-TKI。在结构上，它不可逆地与突变形式的 EGFR 结合，对突变有效，也对 EGFR 敏感性有效。突变，同时克服了第一代药物的耐药性和第二代药物的选择性问题[4]。 1 化学结构及作用机制 奥希替尼(, )是本公司自主研发的第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂[5-6]。

是一种有效且不可逆的 EGFR 抑制剂，通过靶向半胱氨酸 797 [7] 与共价 ATP 位点结合。在肺癌异种移植物的细胞系和小鼠模型中，奥希替尼可能通过以下机制抑制肺癌细胞的生长：（1）@>阻断突变型EGFR同源二聚化，从而阻止受体激活；（2）诱导降解） 2 药代动力学 的半衰期为 55 h，Tmax 为 6 h，稳态时间为 22 d。在高脂肪、高热量餐后服用时，Cmax 和 AUC与药物相比，空腹分别增加 14% 和 19% [8]。奥希替尼在体内的蛋白结合率较高，在体外主要通过氧化和脱烷基化代谢。竞争性抑制，具有酶抑制剂和诱导剂的相互作用，尚未见报道[9]，主要经粪便排泄，少量经肾脏排泄，在轻中度肾病患者中未见明显药代动力学差异。损伤和mi ld肝功能损害。 ，而重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者的药代动力学数据尚不可用。同时，建议育龄患者采取有效避孕措施，哺乳期妇女在服用本品期间应停止哺乳。 3 2016年公布的临床疗效 使用奥希替尼治疗的II期临床试验数量将成为肺部新热点。[];肺 ; -线 ; ; 药物据[10]报道，70%（140例/199例）患者达到客观缓解，其中完全缓解6例，部分缓解134例。

药物不良事件包括肺栓塞7例（3.5%），治疗相关致死事件为间质性肺病。由于其已证实的疗效，美国 FDA 于 2015 年 11 月 13 日加速批准奥希替尼用于治疗突变阳性疾病患者。 2016年世界肺癌大会公布了奥希替尼与铂类联合培美曲塞的随机III期临床研究结果。该研究[11]共纳入419例患者，均经组织活检证实存在突变。 结果显示，奥希替尼组疗效显着，中位缓解持续时间为9.7个月，而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的不良反应为腹泻和皮疹，明显轻于化疗组。本研究结果更充分证实，奥希替尼对晚期突变阳性患者的疗效优于化疗，安全性高，不良反应轻微。会议还报道了奥希替尼在东亚地区治疗晚期突变患者的临床研究结果[12]。本研究共纳入 171 名患者，中位治疗时间为 5.6 个月。经审查中心确认的客观缓解率和疾病控制率分别为60%和88%，最常见的不良反应为腹泻、皮疹和痤疮、皮肤干燥。这一结果与全球研究的结果相似。 4 肺癌脑转移 脑转移常发生于晚期肺癌。约10%的晚期肺癌患者有脑转移，晚期脑转移率高达30%～50%[13]。

Yang J 等人报道的一项动物实验。 [14]在2015年世界肺癌大会上显示，奥希替尼在小鼠脑组织中的浓度远高于吉非替尼和阿法替尼。 T 等人。 [15] 报告了奥希替尼在具有阳性突变的晚期脑转移患者中的两项 II 期临床试验的数据。 6周内中枢神经系统客观缓解率为54%，疾病控制率为92%。近年来，有不少报道报道奥希替尼对颅内病变有较好的控制作用。除了克服突变耐药外，奥希替尼作为治疗ECFR突变阳性晚期肺癌患者的一线药物具有广阔的前景[16]。 5 联合用药 熊志诚等[17]对奥希替尼联合贝伐单抗治疗突变型肺腺癌的疗效及机制进行了研究实验。在动物模型中进行实验，分4组给药：低剂量奥希替尼组、高剂量奥希替尼组、低剂量奥希替尼联合贝伐单抗组、高剂量奥希替尼联合贝伐单抗组。给药2周后，小剂量奥希替尼联合贝伐单抗组的肿瘤体积明显小于小剂量奥希替尼单药组（P<0.08.9@>。实验表明，在治疗有突变的肺腺癌中，贝伐单抗可显着提高奥希替尼的治疗能力，赵琳[18]进行了奥希替尼联合地塞米松的研究实验，本实验建立小鼠肺癌模型后，将其分为分为奥希替尼组、地塞米松组、联合组和对照组。

实验发现，联合用药组的肿瘤生长速度明显减慢，与对照组和单药组有显着差异（P<0.08.9@>.73 CHSM 5 中国卫生标准管理的靶点 湘药以其靶向性和安全性的优势越来越受到患者的青睐，但长期使用会导致耐药性和疾病进展。近年来，第三代EGFR-TKI奥希替尼作用于EGFR突变的药物已被广泛应用，研发取得突破性进展[19]，临床数据显示奥希替尼疗效明显[20]，有望作为一线药物治疗2015年中国居民恶性肿瘤死亡率流行病学特征分析[J]. ]。中国流行病学杂志, 2018, 39 (1）@>: 32-34. [2] 苗秋丽, 张思喜, 王宏宇, 等. 非小细胞肺癌靶向治疗研究进展[J]. 医学导报, 2017, 36 (8）: 887-892. [3] 宁瑞玲, 于启涛, 周绍章, 等. c-MET 与肺癌EGFR-TKI耐药[J]. 内科, 2018, 13(2）: 202-203, 223.[4] 刘树, 李梦和, 崔毅, 等.第三代EGFR抑制剂[J]. 药学进展, 2016, 40 (1）@>: 74-80.[5] 谢倩, 于婷婷, 山莉.一代EGFR-TKI药物[J]. 医学评论, 2017, 23 (22）: 4427-4432. [6] L. : [J]. , 2016, 76 (2）@ >: 263-273.[7] 廖杨梅. 新型表皮生长因子受体抑制剂对非小细胞肺癌的作用[D]. 重庆: 重庆医科大学, 2016: 1-50. [8]孙德恒.设计，生物活性靶向EGFR和FLT3的小分子抑制剂评价及作用机制[D].上海：华东理工大学，2017：1-120. [9]聂志峰.单药或联合放疗对人肺支气管上皮细胞BEAS-2B和小鼠肺组织影响的基础研究[D].济南：暨南大学，2017：1-58.@>[10]高斯G，蔡CM，FA，等。对于EGFR-非-细胞肺(): a, open-,-arm, 2 [J]., 2016, 17 (1<@k 9@>:1643-1652.[11] V, Wu YL, Ahn MJ, et al. PL03.03: III of vs - for EGFR - ()[J]. J , 2017 , 12 (1）@>:S5-S6. [12] Yang JC, Ahn MJ, Kim DW, et al. in - Non-Cell Lung: AURA II [J]. J Clin, 2017 , 35 (12）: 1288-1296.@ > [13]冯宇,胡兴生.非小细胞肺癌脑转移治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2018,45(7）:331-338.@ >[14] Yang J, SS, Jänne PA, et al.: () in pre- pts with -: 1 (p1）@> and 2 (p2）[J]. J, 2016, 11(4): S152-S153.[15] T, Zhou C. of the - EGFR in with EGFR - non-cell lung [J]. Lung Res, 2014, 3 (6）: 370-372.[16]张帅,艾斌.奥希替尼在晚期非小细胞肺癌中的应用[J].药物评价,2016,13(18）:38-4 1.[17] 熊志诚,刘洋,孙欣,等.奥希替尼联合贝伐单抗治疗肺腺癌的疗效及机制EGFR突变的肿瘤[17] J].中国肿瘤临床, 2017, 44 (18.9@>: 744-749.[18] 赵琳. 奥希替尼联合地塞米松抑制非小细胞肺癌的疗效研究[18]. D].锦州:锦州医科大学,2017:1-46.[19]郭志勋,刘欢,李艳,等.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞...