50例突变并合并CNS转移的晚期患者疗效数据汇总

2018年7月30日，JCO在线发表了奥希替尼在研究中脑转移阳性晚期患者的疗效数据。文章第一作者吴一龙教授表示：“这项研究是我们团队今年发表的第三个JCO，证实了奥希替尼治疗脑转移瘤的疗效：有效率是化疗的2倍以上，达到 70%。脑转移进展的风险降低了 78%。

吴一龙教授，博士生导师

肿瘤学教授，博士生导师，杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身院长

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

吴阶平基金会肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）原主席

中国医师协会精准医学专业委员会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸科肿瘤协作组主席（）

国际肺癌研究协会（BOD）董事会核心成员，前国际分期委员会成员

欧洲肿瘤学会（ESMO）中国总代表

背景

中枢神经系统 (CNS) 转移患者的治疗选择包括手术切除、立体定向放射治疗 (SRS) 和全脑放射治疗 (WBRT)。然而，最近的研究报告表明，与单独的支持治疗相比，脑转移的 WBRT 并不能提高患者的总体生存率或生活质量。对于 EGFR 突变的患者，与化疗或 WBRT 相比，EGFR-TKI 治疗可以降低 CNS 进展的风险。EGFR突变晚期患者的脑转移发生率为24%，即使接受EGFR-TKI治疗后脑转移的发生率也会翻倍。目前许多化疗药物不能穿透血脑屏障（BBB）。临床前和临床研究均表明，第一代和第二代 EGFR KTI 的颅内和脑脊液浓度较低。因此，EGFR突变的初治或治疗经验丰富的患者迫切需要能够穿透中枢神经系统并有效控制中枢神经系统的EGFR-TKI。

奥希替尼是第三代 EGFR TKI，具有选择性靶向 EGFR 敏感突变和突变的 CNS 活性。临床前研究表明，它可以显着穿透血脑屏障。对来自两项全球 II 期临床研究的 50 名突变和 CNS 转移患者的汇总分析显示，奥希替尼治疗 CNS 转移的 ORR 为 54%，DCR 为 92%。在一项 III 期研究中，与铂类双药化疗相比，奥希替尼在阳性患者中显着延长了 PFS，在包括 CNS 转移在内的已建立的亚组分析中具有一致的疗效。在这项报告的研究中，奥希替尼治疗基线 CNS 转移患者的疗效由神经放射学独立审查委员会 (BICR) 评估。

方法

中枢神经系统功效的评估是研究设计中的既定评估。如果在基线时确认或怀疑有 CNS 转移，所有入组患者都应接受头部 MRI 或 CT 扫描。对于有 CNS 转移的患者，在治疗期间每 6 周进行一次疗效评估，直至疾病进展。研究人群根据脑转移是否可测量进行细分： CNS 全分析集 (cFAS) - 具有至少 ≥ 1 个可测量和/或不可测量的 CNS 转移的患者；CNS 可评估反应集 (cEFR) - 仅包括 ≥ 1 个可测量 CNS 转移的患者。主要终点是神经放射学 BICR 评估的 CNS ORR，次要终点包括 CNS DOR、CNS PFS 和 CNS 肿瘤缩小。使用 1.1 标准评估 CNS 功效。

结果

在入组的 419 名患者中，有 116 名患者（28%，cFAS：奥希替尼组和培美曲塞铂组分别为 75 和 41 名患者）发生 CNS 转移，其中可评估疗效组 46 名患者（11%，CEFR：30 in奥希替尼组和培美曲塞铂组中的 16 个）。入组患者的流程图如下图1所示。在 cFAS 中，两组患者的基线特征是平衡的，并且与所研究的总体人群相似。在接受过脑部放疗的患者中，奥希替尼组为 37%，培美曲塞铂组为 49%。

图1. 招生流程图

中枢神经系统功效评价

在 cEFR 池中，奥希替尼组 CNS 的 ORR 为 70%（21/30，95% CI：51-85%），培美曲塞铂组为 31%（5/16，95% CI：11） . -59%)，优势比 (OR) 为 5.13；95% CI：1.44-20.64；P= 0.015。奥希替尼组分别有 2 名（7%）和 19 名（63%）患者达到 CR 或 PR，而培美曲塞铂组分别为 1 名（6%）和 4 名（25%）。总结见下表 2。在 cFAS 中，奥希替尼组中 CNS 的 ORR 为 40%（30/75，95% CI：29-52%），培美曲塞铂组为 17%（7/41，95% CI：7）。-32%)，或 3.24；95% CI：1.33-8.81；P = 0.014。在 cFAS 和 cEFR 中，奥希替尼组和 5. 的 CNS 中位 DoR 均为 8.9 个月（95% CI：4.3-NC）

表 2. 奥希替尼与培美曲塞铂类患者的 NCS 疗效

在 cEFR 中，奥希替尼组的 CNS DCR 为 93%（28/30，95% CI 78%-99%），培美曲塞铂组为 63%（10/16，95% CI 35%-99%）85 %）。在随机分组后 6 个月内接受脑放疗的患者与未接受脑放疗或接受放疗超过 6 个月的患者相比，奥希替尼的 ORR 为 64%（cFAS，9/14，95% CI：35）。%-87%) 和 34% (21/61, 95%CI: 23%-48%)，见表3.

在表3. cFAS中，根据患者既往是否接受过脑放疗进行疗效分析

7例疑似脑膜转移患者中，根据RANO-LM标准，影像学LM完全缓解2例，影像学LM部分缓解2例。在全身性疾病进展时，疑似脑膜转移的患者未报告 CNS 进展，表明患者的 CNS 进展得到了很好的控制。奥希替尼组最佳中枢神经系统靶病变缩小率为43%，培美曲塞铂组为16%，见下图2.

图2. 最佳靶病灶从基线缩小

中枢神经系统与全身疗效的一致性分析

在 cFAS 中，奥希替尼组 CNS ORR 和全身 ORR 的一致性为 71%，培美曲塞铂组为 51%。在奥希替尼组中，51% 有全身反应的患者也达到了 CNS 反应；化疗组的这一比率为 31%。

CNS OFS 和 CNS 进展风险分析

在cFAS、CNS中位PFS中，奥希替尼组明显优于培美曲塞铂组，11.7m vs.5.6m，HR=0.32；95% CI：0.15-0.69，P=0.004。6 个月和 12 个月时无 CNS 进展风险，奥希替尼和训练 75% vs 43% vs 45% vs 17% 美曲塞铂组，见下图3. 总体而言，CNS 进展事件的发生率明显更高奥希替尼与培美曲塞铂的比较低，分别为 16% 和 32%；中枢神经系统新病灶减少，分别为 11% 和 22%。基于竞争风险差距，奥希替尼与培美曲塞铂组在 3 个月时观察到的 CNS 进展事件的差距为 2.7% vs 8.2%；分组为 11.5% vs 28.2%，见下图3.

图3. A. CNS PFS 比较；B. CNS 累积进展风险比较

结论和评论

与全身治疗的疗效一致，在基线时有 CNS 转移的突变患者中，与化疗相比，奥希替尼显示出更好的 CNS 疗效，显着延长 CNS 转移患者的 PFS，并具有更高的 CNS ORR。结合前期II期研究和本次III期研究的数据，充分证实奥希​​替尼对一线EGFR TKI治疗进展的中枢神经系统转移阳性患者能有效达到优异且持久的疗效，满足此类患者的需求。患者。满足临床需要。

参考

中枢神经系统 - 非细胞肺：来自 III () 的数据。于 201 年 7 月 30 日8.